1 引言

微機(jī)電系統(tǒng)（MEMS）是指可批量制作的,，集微型機(jī)構(gòu)、微型傳感器,、微型執(zhí)行器以及信號(hào)處理和控制電路,、直至接口、通信和 電源等于一體的微型器件或系統(tǒng),。MEMS的特點(diǎn)之一就是其涉及電子,、機(jī)械、材料,、制造,、信息與自動(dòng)控制、物理,、化學(xué)和生物等多種學(xué)科,， 并集約了當(dāng)今科學(xué)技術(shù)發(fā)展的許多尖端成果。

微機(jī)電系統(tǒng)能夠在傳統(tǒng)儀器不能達(dá)到的微小空間中進(jìn)行精密操作,， 實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè),， 因而在生物醫(yī)學(xué)中有著廣泛的應(yīng)用， 精確藥物注射,、臨床監(jiān)測(cè),、顯微外科手術(shù)、微型植入系統(tǒng)等,。MEMS技術(shù)的出現(xiàn)給生物醫(yī)學(xué)帶來了新的手段,。微針陣列就是MEMS技術(shù)在醫(yī)學(xué)上的一個(gè)重要應(yīng)用。

微針（Micro needles）一般指通過微細(xì)加工工藝制作的,， 尺寸在微米級(jí),， 直徑在30～80Lm， 長(zhǎng)度100Lm以上呈針狀的結(jié)構(gòu),， 材料可以為硅,、聚合物、金屬等,。微針在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用,， 例如用于生物醫(yī)學(xué)測(cè)量系統(tǒng),， 藥物傳輸系統(tǒng)及微量采樣分析系統(tǒng)等。微針不但體積微小,， 而且在性能上具有常規(guī)方法所不可比擬的特性——精確,， 無痛， 高效,， 便利,。這極大促進(jìn)了生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展， 使該領(lǐng)域的儀器更具人性化,。

為了更好地說明MEMS微針陣列的生物醫(yī)學(xué)上的性能,， 先介紹一下涉及到的人體皮膚的結(jié)構(gòu)。人的外層皮膚,， 由外向內(nèi)， 依次是角質(zhì)層,， 表皮層和真皮層,。角質(zhì)外層的厚度在10～15Lm， 是死去細(xì)胞的組織,， 是液體的屏障,， 具有電絕緣性。下面是表皮（50～100Lm）,， 包括活細(xì)胞,， 但繞開了血管， 幾乎不包括神經(jīng),， 這層皮膚是相當(dāng)于電解液的導(dǎo)電組織,。再深層， 真皮形成了皮膚大部分的體積,， 它不但包括活細(xì)胞,， 而且包括神經(jīng)和血管。這樣,， 微針刺穿皮膚10～15Lm,， 而小于50～100Lm的深度， 可以提供穿過角質(zhì)層的傳送通道,， 達(dá)到導(dǎo)電組織,， 而由于刺不到深層組織的神經(jīng)不會(huì)有痛感。

MEMS生物微針技術(shù)出現(xiàn)了并不是很長(zhǎng)的時(shí)間,， 目前我國(guó)國(guó)內(nèi)這個(gè)方向的研究剛剛起步,， 還很不 成熟， 踞國(guó)外研究的先進(jìn)水平還有很大差距,。下面就微針較為廣泛的三個(gè)方面的應(yīng)用原理及當(dāng)前該技術(shù)的最新進(jìn)展進(jìn)行闡述,。

2 微針陣列在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用

2.1 基于微針陣列的微電極

電極在生物醫(yī)學(xué)測(cè)量工作中有著極為廣泛的應(yīng)用,。電極的用途可以分為3大類型：（1）測(cè)量生物電 位的電極， 如測(cè)量腦電,、心電,、神經(jīng)電位、肌肉及皮膚電位的電極;（2）測(cè)量某些組織的阻抗;（3）通過電極給一些組織和器官施加電刺激,， 從而促使機(jī)體的某些部分發(fā)生一定變化,， 如心臟起搏器中電極、穴位刺激電極等,。隨著電化學(xué)及微系統(tǒng)相關(guān)技術(shù)的迅猛發(fā)展,， 微電極在各個(gè)領(lǐng)域被廣泛使用。

現(xiàn)以生物電位電極為例,， 介紹微針陣列電極的應(yīng)用,。

生物電位電極廣泛應(yīng)用于現(xiàn)代臨床和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用（例如心電圖 ECG， 腦電圖 EEG 和電阻抗攝影EIT）,。如果使用不適當(dāng)?shù)仉姌O測(cè)量電子設(shè)備可能顯示錯(cuò)誤的數(shù)據(jù),， 因此電極的重要性是不容忽視的。

生物電位微針陣列電極可以刺穿皮膚的角質(zhì)層,， 這樣避開了皮膚角質(zhì)層高阻抗特性,， 與普通電位電極比較， 不需要皮膚準(zhǔn)備和電解凝膠,， 更有利于長(zhǎng)期測(cè)量使用,。因此微針電極更方便可靠， 具有更小的阻抗,， 而且預(yù)計(jì)有較小的電化學(xué)噪聲,。

微針電極的設(shè)計(jì)要考慮到皮膚的分層結(jié)構(gòu)， 需要刺穿角質(zhì)層,， 刺入導(dǎo)電表皮層,， 以避開角質(zhì)層的高阻抗特性， 不能刺到真皮層（包括神經(jīng)和血管）以避免疼痛和出血,。這樣,， 微針刺入的深度大于10～15Lm小于50～100Lm， 在角質(zhì)層產(chǎn)生一個(gè)無痛的電極-電解液界面并把活性細(xì)胞引起離子流轉(zhuǎn)化成電流,。

瑞典斯德哥爾摩皇家工程學(xué)院設(shè)計(jì)制作的微針陣列,， 微針以硅為材料， 為了減少電極-電解液界面噪音,， 微針覆蓋上銀- 氯化銀（Ag-AgCl）,， 只有AgCl和電解液接觸。使用Ag的優(yōu)點(diǎn)是低電阻率和 生物醫(yī)學(xué)兼容性。微針直徑在30～50Lm,， 高度160Lm,， 中間有一通孔。

微針電極通過一根導(dǎo)線和分析儀器相連,。微針陣列中間設(shè)計(jì)一個(gè)通孔,， 保證電極和導(dǎo)線的之間能夠?qū)щ姟Ｓ靡粋€(gè)薄薄的圓盤進(jìn)行封裝,， 環(huán)形膠帶加固電極和皮膚的連接,。

通過實(shí)驗(yàn)證明基于MEMS工藝的微針陣列生物電位電極比標(biāo)準(zhǔn)電極體積顯著減小， 電極-皮膚-電極阻抗測(cè)量和EEG記錄證明微針式電極不需要皮膚準(zhǔn)備和電解凝膠就可獲得比標(biāo)準(zhǔn)電極更好的性能,。微針電極使用起來快速方便,， 可以完成低生物電位的高質(zhì)量記錄。

2.2 經(jīng)皮藥物傳輸微針

雖然現(xiàn)代生物技術(shù)已生產(chǎn)出極為成熟和有效的藥物,， 但是許多藥物的有效傳輸受到目前的傳送技術(shù)（藥品口服和注射）的限制,。口服投藥主要的問題就在于在胃腸道中藥物的降解作用和通過肝臟藥物的排出,。另一種通常用的投藥的途徑是經(jīng)過靜脈注射,， 這種方法在非醫(yī)療場(chǎng)所不易使用， 也不好維持和控制藥物的釋放,， 并且對(duì)于患者來說不方便， 有痛感,。通過皮膚傳送藥物是很吸引人的新型方法,， 但是這種方法由于皮膚極差的滲透性受到限制。由上所述,， 微針陣列提供一種新型傳送藥物的方法,， 可以增強(qiáng)經(jīng)皮膚對(duì)藥物分子的傳輸， 實(shí)現(xiàn)高效,、無痛投藥,。微針陣列刺入皮膚， 創(chuàng)造了通過角質(zhì)層傳輸藥物的導(dǎo)管,， 一旦藥物穿過角質(zhì)層,， 它就通過深層組織迅速擴(kuò)散并被下面的毛細(xì)血管吸收， 形成投藥系統(tǒng),。

美國(guó)喬治亞州工程學(xué)院傳送鈣黃綠素的微針陣列制作使用反應(yīng)離子刻蝕技術(shù),， 長(zhǎng)度在150Lm， 直徑50～80Lm,， 形成為20×20微針陣列,。當(dāng)微針插入試管中的皮膚時(shí)， 顯示了極好的機(jī)械特性并增強(qiáng)了皮膚對(duì)鈣黃綠素， 一種眾數(shù)性藥劑的滲透性,， 提高至4個(gè)數(shù)量級(jí),。

美國(guó)加利福尼亞大學(xué)伯克利Sensor and Actuator中心研制的傳送胰島素中空的微針陣列， 把藥物懸浮在無水粘性溶液中,， 防止藥物從裝置中流出,， 保證完全通過微針陣列傳輸。微針管道直徑為40Lm,， 微針高度200Lm,， 針尖的曲率半徑為100mm（曲率半徑越小越容易刺入皮膚）。由實(shí)驗(yàn)得出,，微針陣列可以成功地插入皮膚下100Lm,， 完成高效傳送胰島素。

經(jīng)皮微針投藥應(yīng)用藥物范圍很廣,， 也包括大分子化合物,。

瑞典斯德哥爾摩皇家工程學(xué)院制作的側(cè)面開口輸藥的微針陣列。這種軸上開口而不是上端開口的微針,， 經(jīng)過測(cè)試,， 傳送流體的阻率較小， 并且機(jī)械強(qiáng)度較高,， 刺入和取出都不會(huì)損壞,。微針的長(zhǎng)度為210Lm。

另外,， 美國(guó)路易斯安那州立大學(xué)和德克薩斯州大學(xué)利用LIGA工藝,， 研制了用于藥物傳送的聚合體PMMA和金屬Ni微針陣列。微針高度200Lm,， 內(nèi)徑至外徑尺寸范圍20～40Lm和40～80Lm,。

新的制造工藝使微針陣列迅速發(fā)展起來， 微針陣列的設(shè)計(jì)制作對(duì)于新型經(jīng)皮藥物傳送系統(tǒng)的發(fā)展是極其重要的一步,。實(shí)驗(yàn)證明,， 目前的微針有足夠的強(qiáng)度支撐在整個(gè)傳輸過程中的壓力。

2.3 流體采樣微針

微針在生物醫(yī)學(xué)上的另一個(gè)重要應(yīng)用是流體采樣,。采樣在人體的體液（ 特別是全血） 檢測(cè)的第一步,， 也是很關(guān)鍵的一步。采樣的方法對(duì)血液的檢測(cè)有直接的影響,， 方法不當(dāng),， 采出的血液無法用于檢測(cè)， 嚴(yán)重影響檢測(cè)的準(zhǔn)確性,。微針采樣,， 由于微針極小的尺寸而可以實(shí)現(xiàn)無痛微量采血,。

加拿大Kumetrix公司研制的硅微針其直徑如人的發(fā)絲， 可以實(shí)現(xiàn)無痛采血,。采血的過程與蚊子吸血過程相似,。刺入皮膚吸出血樣的硅微針大小就像蚊子的刺針， 可以實(shí)現(xiàn)無痛采血,。而又沒有蚊子分泌的化學(xué)物質(zhì),， 所以使人沒有癢或其他不舒適的感覺。通過微泵,， 毛細(xì)血管受力采出血樣,， 通過微針進(jìn)入微系統(tǒng)的小玻璃管。由于它尺寸小,， 當(dāng)微針插入皮膚時(shí)幾乎不接觸任何神經(jīng),， 刺入要求的最小深度以獲得微量（可以達(dá)到0.1LL以下）血樣用作光學(xué)或電化學(xué)檢驗(yàn)。

現(xiàn)在荷蘭Micronit研制出了通過毛細(xì)血管張力吸出血液的微針陣列,， 就可以不需要外部微泵,。這種微針有三角形的針尖， 高度400Lm,， 底寬250Lm,， 橢圓孔的大徑70Lm。實(shí)驗(yàn)證明可采出的血樣,。

目前研究微針采血的技術(shù)難點(diǎn)有：

（1）高強(qiáng)度微針的 MEM S 新型工藝過程;

（2）流體設(shè)備的非牛頓生物學(xué)流體設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)快速有效的試管灌注;

（3）適當(dāng)?shù)膫鞲衅饕钥刂萍坝邢薜牟蓸恿浚?實(shí)現(xiàn)毛細(xì)管血液超微定量采集,。

微針流體采樣由于它的特點(diǎn)使人們能夠更好地自主監(jiān)測(cè)健康狀況， 提高生活質(zhì)量,， 降低醫(yī)療費(fèi)用,。

3 MEMS微針的加工工藝

微細(xì)加工工藝主要有在半導(dǎo)體工藝上發(fā)展起來的硅微加工工藝、利用X射線光刻和電鑄的LIGA工藝以及超微精密機(jī)械加工和特種加工技術(shù),。目前微針制作工藝主要是硅微加工工藝和LIGA工藝。

利用硅微加工工藝制作微針,。工藝流程大概有熱氧化,， 光刻， 體硅腐蝕,， ICP,， RIE 等， 當(dāng)微針陣列用做電極時(shí),， 需要完全濺射金屬的過程,。這種加工方法的特點(diǎn)是成本相對(duì)較低， 不存在粘貼性的問題,， 結(jié)構(gòu)形狀較多,， 可實(shí)現(xiàn)比較尖銳的針尖結(jié)構(gòu)， 可批量生產(chǎn)。局限性是材料只能采用硅,， 所要求的較高的深寬比不容易控制,。

美國(guó)路易斯安那州立大學(xué)和德克薩斯州大學(xué)是用利用LIGA工藝制作的傳送藥物的微針陣列。利用200Lm的PMMA片鍵合在鈦和硅的襯底上,， 用X射線光刻,， 在沖洗及電鍍。形成了微針的模子,， 經(jīng)過電鑄最后形成Ni微針陣列,。也可以用X射線照射PMMA， 直接形成了PMMA材料的微針陣列,。LIGA工藝的特點(diǎn)是工藝簡(jiǎn)單,， 能實(shí)現(xiàn)較高的深寬比， 能以小于1Lm的精度進(jìn)行幾百微米至1毫米的深度加工,， 可加工多種材料,， 如金屬、陶瓷,、玻璃,、塑料， 及這些材料的結(jié)合物等,， 突破了半導(dǎo)體加工技術(shù)對(duì)材料和深度的限制,。LIGA工藝的關(guān)鍵是要用X射線同步輻射光源， 而同步輻射光源價(jià)格昂貴,， 使其應(yīng)用受到了限制,。

最近根據(jù)LIGA工藝的優(yōu)缺點(diǎn)， 研制出一種新的技術(shù),， 準(zhǔn)LIGA工藝,。其工藝過程和LIGA基本相同， 只是不需要同步放射X線源,， 而利用常規(guī)紫外光刻設(shè)備和掩膜在光敏材料上光刻形成模子,， 再電鑄金屬形， 因此也稱UV-LIGA,。這樣,， UV-LIGA的成本大大降低。我們可以考慮用該工藝方法來實(shí)現(xiàn)高深寬比的微針結(jié)構(gòu),。預(yù)計(jì)UV-LIGA在不久發(fā)展成熟會(huì)成為極具活力的工藝方法,。

4 結(jié)束語

基于MEMS工藝的生物醫(yī)學(xué)微針陣列可以廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)測(cè)量， 藥物傳送,， 微流體采樣等領(lǐng)域,， 它具有尺寸小,， 強(qiáng)度高， 用材具有生物兼容性等特點(diǎn),， 從而減少刺入位置的損傷,， 給患者提供了更好的運(yùn)動(dòng)自由性， 實(shí)現(xiàn)無痛,， 可以精確控制刺入的深度,， 陣列便于重疊封裝入儀器設(shè)備， 給生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域注入了極大的活力,， 為患者提供無痛,、高效、安全的醫(yī)療手段,， 更符合醫(yī)學(xué)研究人性化的特點(diǎn),。微機(jī)械工藝技術(shù)的高速發(fā)展使微針制造工藝更加完善， 根據(jù)需要設(shè)計(jì)最優(yōu)化結(jié)構(gòu)的微針,， 以滿足各個(gè)方面的需要,。基于MEMS生物醫(yī)學(xué)微針陣列是具有很大潛力的一種生物醫(yī)學(xué)方法,， 值得進(jìn)一步研究,。