都說“歲月是把殺豬刀”,，讓年輕貌美的姑娘變成了滿臉皺紋的老太太,，讓活蹦亂跳的小伙子變成了步履蹣跚的老頭子,。隨著歲月流逝,，我們的身體發(fā)生著怎樣的變化呢,？我們是從什么時(shí)候開始變老的,？人類能不能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)生不老,，永葆青春呢？這是千百年來人們不斷探索的奧秘,。古有秦始皇,、漢武帝等古代帝王通過尋仙、服用靈丹妙藥追求長(zhǎng)生不老,；現(xiàn)有諸多著名跨國(guó)公司投資抗衰老研究,，比如谷歌投資15億美元成立了研究衰老的Calico公司。當(dāng)前,，隨著人類預(yù)期壽命的延長(zhǎng),，人口老齡化問題越來越嚴(yán)重，衰老相關(guān)的退行性疾病,，包括阿爾茲海默氏癥,，癌癥，帕金森病,，糖尿病等的發(fā)病率也增加,，抗衰老研究顯得愈加迫切。

　　衰老研究歷史和現(xiàn)狀

　　盡管幾千年來人們一直在追求長(zhǎng)生不老,，但是現(xiàn)代意義上的有關(guān)衰老的科學(xué)研究起始時(shí)間并不太長(zhǎng),。關(guān)鍵的起始點(diǎn)是二十世紀(jì)三十年代末期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)限制飲食可以延長(zhǎng)小鼠和大鼠的壽命,，這說明衰老是一個(gè)可塑的過程,。隨著新實(shí)驗(yàn)方法的出現(xiàn)，人們對(duì)于衰老現(xiàn)象從個(gè)體到細(xì)胞和分子層面都有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí),，科學(xué)家相繼提出了很多理論試圖解釋衰老,。具有代表性的一些理論有：1957年George C。 Williams提出了拮抗基因多效性的衰老進(jìn)化理論,，認(rèn)為進(jìn)化會(huì)選擇對(duì)生命早期發(fā)育和生長(zhǎng)繁殖有利的基因突變,，然而這些突變?cè)谏砥趧t會(huì)加速衰老,。1961年Dr。 Hayflick發(fā)現(xiàn)細(xì)胞老化現(xiàn)象即細(xì)胞分裂具有極限并非永生,，細(xì)胞經(jīng)過有限次數(shù)的分裂之后就進(jìn)入老化時(shí)期,。人們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞每經(jīng)過一次有絲分裂，位于染色體末端的端粒會(huì)隨之變短一點(diǎn),，當(dāng)端粒長(zhǎng)度縮短到一定界限的時(shí)候,，細(xì)胞便停止分裂進(jìn)入老化階段，這就是衰老的端粒假說,。二十世紀(jì)五十年代到八十年代科學(xué)家還提出了很多解釋衰老的理論,，主要可以分為兩類：以自由基假說，DNA損傷累積以及細(xì)胞或組織磨損假說為代表的損傷/錯(cuò)誤累積理論,，強(qiáng)調(diào)環(huán)境對(duì)分子或者細(xì)胞的侵蝕導(dǎo)致?lián)p傷的累積,，進(jìn)而引起衰老，“就像機(jī)器用久了會(huì)壞”是一個(gè)不可控的過程,；另一類是以免疫理論,，內(nèi)分泌理論為代表的程序性衰老理論，認(rèn)為衰老就像發(fā)育過程一樣遵從一個(gè)程序性的生物學(xué)時(shí)間表,，這個(gè)過程依賴于時(shí)序性的開啟或者關(guān)閉特定基因的表達(dá)來控制衰老速度,。然而，這些理論通常只能解釋部分衰老現(xiàn)象,。

　　二十世紀(jì)九十年代隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,，衰老研究進(jìn)入基因時(shí)代，基因和衰老現(xiàn)象之間建立起了因果關(guān)系,。兩個(gè)里程碑式的工作是：1983年科學(xué)家Klass在模式動(dòng)物線蟲中鑒定出第一個(gè)長(zhǎng)壽突變體,，是一個(gè)叫age-1的基因突變將線蟲壽命延長(zhǎng)了40%-60%。這個(gè)發(fā)現(xiàn)令很多科學(xué)家非常驚訝,，居然單個(gè)基因的突變就能改變壽命的長(zhǎng)短,。1993年加州大學(xué)舊金山分校的Cynthia Kenyon教授發(fā)現(xiàn)單個(gè)基因daf-2發(fā)生突變可以使線蟲壽命增加一倍，她提出了壽命受基因控制的理論,。接下來的近三十年,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了上百個(gè)長(zhǎng)壽基因，這些基因構(gòu)成了細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜而有序的信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò),。人們對(duì)于壽命的調(diào)控機(jī)制有了一定的認(rèn)識(shí),。

　　衰老也伴隨著行為和認(rèn)知功能的退化，延長(zhǎng)壽命的同時(shí)能夠終生較好地保持各項(xiàng)生理功能（即健康長(zhǎng)壽）是人類的美好愿望,。過去人們認(rèn)為長(zhǎng)壽和健康衰老密切關(guān)聯(lián),，但最近的一些研究結(jié)果表明二者可由不同機(jī)制調(diào)控。因此，延長(zhǎng)壽命不再是抗衰老的唯一目標(biāo),。如果長(zhǎng)壽而不能健康的老去,，在風(fēng)燭殘年中維持體弱多病的生命，這對(duì)人們來說其實(shí)是種折磨,。我們更希望老年時(shí)期的生活質(zhì)量得到改善,，實(shí)現(xiàn)老而不衰,。近年來健康衰老機(jī)理受到了越來越多的科學(xué)家的關(guān)注,，但目前這方面的研究還很少。尋找有效途徑來延緩衰老過程中的行為能力和認(rèn)知功能退化已成為抗衰老研究領(lǐng)域的重點(diǎn)和難點(diǎn),。

　　中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）蔡時(shí)青研究員成立實(shí)驗(yàn)室以后首先對(duì)長(zhǎng)壽和行為退化這兩者的關(guān)系進(jìn)行了解析,，發(fā)現(xiàn)一些長(zhǎng)壽基因雖然能延長(zhǎng)壽命，但并不一定能延緩動(dòng)物行為功能的退化,。探討衰老相關(guān)行為退化機(jī)制,，尋找實(shí)現(xiàn)健康衰老的方法成為了實(shí)驗(yàn)室明確的研究方向。第一篇工作同時(shí)還闡明了提高神經(jīng)遞質(zhì)可改善老年動(dòng)物行為能力,，為以后從何入手研究行為退化的調(diào)控機(jī)制奠定了基礎(chǔ),。

　　之后他們以神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在衰老中的變化為衰老的標(biāo)記，一方面分析個(gè)體之間衰老速度差異的遺傳基礎(chǔ),，發(fā)現(xiàn)了一條新的膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元信號(hào)通路調(diào)控衰老速度,；該研究首次闡述了自然變異影響衰老相關(guān)行為功能退化的機(jī)制。另一方面綜合運(yùn)用線蟲和小鼠這兩種模式動(dòng)物以及人類大腦基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù),，通過全基因組篩選發(fā)現(xiàn)新的抗衰老靶標(biāo)基因,，闡明了認(rèn)知衰老的調(diào)控機(jī)制，為實(shí)現(xiàn)健康衰老提供了新的線索,。這項(xiàng)工作于近日在線發(fā)表在Nature雜志上,。

　　全基因組遺傳篩選發(fā)現(xiàn)新的潛在抗衰老基因

　　如何尋找調(diào)控行為退化的基因？生物學(xué)中為了研究一個(gè)基因能夠發(fā)揮什么功能,，可以將這個(gè)基因從基因組中去除,，觀察生物體會(huì)出現(xiàn)哪些異常，從而可以推測(cè)這個(gè)基因在生物體中起什么生理功能,。當(dāng)我們想從成千上萬的基因中找到特定調(diào)控某個(gè)生理過程（如發(fā)育,、衰老等）的基因時(shí)，遺傳學(xué)篩選就是一個(gè)非常重要且有效的方法,，往往能起到意想不到的效果,。在常用于遺傳學(xué)篩選的模式生物中，研究人員選用了線蟲作為研究對(duì)象,，因?yàn)榫€蟲體型微?。ㄉ黹L(zhǎng)僅1毫米），易于培養(yǎng),，遺傳背景清楚且便于遺傳操作,，生命周期短,，3.5天就可以發(fā)育成熟產(chǎn)生后代，整個(gè)生命周期大約就是21天,。線蟲是研究衰老的重要模式生物,，許多重要的調(diào)控壽命的信號(hào)通路都是首先在線蟲中發(fā)現(xiàn)的，且這些信號(hào)通路在哺乳動(dòng)物中也是保守的,。

　　但即使是在線蟲中,，檢測(cè)衰老過程中的行為變化也不是那么簡(jiǎn)單的，需要通過繁復(fù)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè),。有沒有一種衰老的生物學(xué)標(biāo)記,，它易于追蹤，能反映行為功能退化且適合于大規(guī)模篩選呢,？研究者們巧妙的化繁為簡(jiǎn),，想到了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。神經(jīng)遞質(zhì)是介導(dǎo)大腦神經(jīng)元之間信號(hào)傳遞的化學(xué)物質(zhì),，在衰老過程中神經(jīng)遞質(zhì)功能異常將導(dǎo)致行為功能退化,。改善神經(jīng)遞質(zhì)功能可提高老年人的行為能力，如多巴胺信號(hào)隨衰老下降,，提高多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)功能可提高老年人認(rèn)知功能,。

　　蔡時(shí)青實(shí)驗(yàn)室早期的工作已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，線蟲中催化多巴胺合成的一個(gè)酶—多巴脫羧酶在衰老過程中表達(dá)量下降,，導(dǎo)致多巴胺水平降低及相關(guān)的一些行為功能的退化,。以此為線索，研究人員用熒光蛋白標(biāo)記多巴脫羧酶,，以熒光強(qiáng)度指示衰老過程中多巴胺合成量的變化,，通過反向遺傳學(xué)篩選（一種利用干擾RNA降低目標(biāo)基因功能的技術(shù)）逐個(gè)敲低線蟲基因組中的16000多個(gè)基因來尋找改善多巴胺功能，進(jìn)而提高老年動(dòng)物行為能力的基因,。經(jīng)過幾輪重復(fù)實(shí)驗(yàn)確認(rèn)篩選結(jié)果,，作者最后找到59個(gè)候選基因，其中有10個(gè)已經(jīng)被報(bào)道與退行性疾病或者細(xì)胞老化有關(guān),，而其余49個(gè)則是首次發(fā)現(xiàn)可影響衰老過程,。通過構(gòu)建這些候選基因的相互作用網(wǎng)絡(luò)，他們發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)基因baz-2和set-6位于網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),，且主要表達(dá)在神經(jīng)系統(tǒng)中,。研究人員檢測(cè)線蟲行為發(fā)現(xiàn)缺失baz-2和set-6的突變線蟲的進(jìn)食能力等各項(xiàng)行為能力隨衰老退化的速度相比野生型線蟲要慢得多，同時(shí)它們還延長(zhǎng)了壽命,。這些結(jié)果說明這兩個(gè)基因是加速衰老的,，降低這兩個(gè)基因的功能可以延緩衰老。研究人員很欣慰的看到設(shè)計(jì)的篩選系統(tǒng)是非常有效的，確實(shí)找到了抗衰老的潛在靶標(biāo)基因,。

　　表觀遺傳相關(guān)的抗衰老靶基因調(diào)控線粒體功能

　　那么這兩個(gè)抗衰老靶基因是怎么調(diào)節(jié)衰老的呢,？研究中通常最困難的不是發(fā)現(xiàn)一個(gè)生物學(xué)現(xiàn)象，而是研究現(xiàn)象背后的生物學(xué)機(jī)制,。剛開始作者探索BAZ-2和SET-6調(diào)節(jié)衰老的分子機(jī)制時(shí)也沒有頭緒,。通過序列分析，他們發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)基因可能是表觀遺傳調(diào)控因子,。于是,，他們找到擅長(zhǎng)低等真核生物表觀遺傳學(xué)研究的中科院上海巴斯德研究所江陸斌研究員的實(shí)驗(yàn)室合作。表觀遺傳調(diào)控不同于大家熟知的遺傳調(diào)控,，是指在不改變基因DNA序列的情況下,，基因表達(dá)發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化,。江陸斌研究員自2012年建立實(shí)驗(yàn)室以來，通過表觀遺傳學(xué)研究手段在瘧疾致病機(jī)制研究中取得了多個(gè)重要突破,。不但首創(chuàng)了單細(xì)胞真核寄生蟲表觀遺傳基因編輯技術(shù),，而且發(fā)現(xiàn)了組蛋白甲基化酶PfSETvs與DNA解旋酶PfRecQ1是惡性瘧原蟲逃避人體免疫反應(yīng)的關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)控因子。通過合作,，他們首先證明了線蟲SET-6是一個(gè)組蛋白甲基化酶,，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)BAZ-2和SET-6之間存在相互作用。

　　隨后,，他們采用多種高通量測(cè)序方法綜合分析,，發(fā)現(xiàn)BAZ-2和SET-6通過調(diào)控線粒體功能相關(guān)基因的表觀遺傳修飾來調(diào)節(jié)它們的表達(dá)。由于線粒體是細(xì)胞代謝的主要場(chǎng)所,，也是能量工廠,，大量研究表明線粒體功能下降是組織功能退化的主要原因。通過檢測(cè)線蟲的線粒體功能,，他們發(fā)現(xiàn)敲除baz-2和set-6基因確實(shí)可以提高線粒體功能,，而且敲除這兩個(gè)基因延緩行為退化是通過提高線粒體功能而實(shí)現(xiàn)的。這些結(jié)果表明要實(shí)現(xiàn)老年個(gè)體行為功能的改善,，需要激活線粒體的活力,。探索抗衰老原因的過程非常艱難，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室通過幾年的通力合作,，最后詳細(xì)闡明了這兩個(gè)全新的抗衰老靶基因的作用原理,。

　　抗衰老靶基因調(diào)節(jié)小鼠認(rèn)知衰老

　　畢竟線蟲離人的親緣關(guān)系比較遠(yuǎn)，這兩個(gè)抗衰老靶基因在哺乳動(dòng)物中是否有相同的作用呢,？隨著高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,，目前已有很多人類組織樣品基因表達(dá)的數(shù)據(jù)庫(kù)可提供給科學(xué)家進(jìn)行研究。作者充分利用這一資源，分析找到的這兩個(gè)新的抗衰老靶基因在衰老大腦中有什么樣的變化,。有意思的是,，研究人員發(fā)現(xiàn)BAZ-2的人類同源蛋白BAZ2B表達(dá)量隨衰老增加。

　　為驗(yàn)證降低BAZ2B功能是否也能抗衰老,，研究人員構(gòu)建了Baz2b基因敲除的小鼠,。由于小鼠繁殖周期長(zhǎng)，而且小鼠的生命周期長(zhǎng)達(dá)三年,，從開始構(gòu)建基因敲除小鼠,，到去除背景突變，最后把小鼠培養(yǎng)到年老,，三年的時(shí)間過去了,。經(jīng)過了漫長(zhǎng)的準(zhǔn)備階段，作者驚喜的發(fā)現(xiàn)降低小鼠Baz2b功能可以減緩小鼠隨年齡的體重增加,。野生小鼠都會(huì)出現(xiàn)“中年發(fā)?！钡默F(xiàn)象，而Baz2b敲除的小鼠則能夠在衰老過程中保持更加“苗條”的身材,。更重要的是,，行為檢測(cè)的結(jié)果表明年老的Baz2b敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的認(rèn)知能力。說明BAZ2B在哺乳動(dòng)物中也同樣調(diào)控衰老進(jìn)程,，是新的抗衰老的靶標(biāo)基因,。

　　對(duì)治療神經(jīng)退行性疾病的提示

　　大量研究表明線粒體功能缺陷在阿爾茲海默氏癥疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。阿爾茲海默氏癥,，也就是我們通常所說的老年癡呆是引起老年人認(rèn)知障礙的頭號(hào)殺手,，85歲以上的老年人中有一半可能患老年癡呆，而且目前沒有藥物能有效治療這一疾病,。由于BAZ2B和SET-6的人類同源蛋白EHMT1保守地調(diào)控了線粒體功能,，因此，作者還探索了這兩個(gè)抗衰老靶基因在阿爾茲海默氏癥中的變化,。他們發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默氏癥病人的大腦中,，BAZ2B和EHMT1的表達(dá)量與疾病進(jìn)程呈正相關(guān)，和關(guān)鍵線粒體蛋白的表達(dá)量則呈負(fù)相關(guān),。這些結(jié)果表明BAZ2B和EHMT1在衰老大腦中表達(dá)增加可能是導(dǎo)致阿爾茲海默氏癥線粒體功能缺陷的重要原因,，并在阿爾茲海默氏癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

　　總之,，該工作通過全基因組篩選,，發(fā)現(xiàn)一系列潛在調(diào)控行為退化的基因，并鑒定出兩個(gè)表觀遺傳調(diào)控因子BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1妨礙健康衰老,，降低這兩個(gè)基因的功能可以提高線粒體功能進(jìn)而改善認(rèn)知衰老,。

　　新發(fā)現(xiàn)的意義

　　衰老是神經(jīng)退行性疾病發(fā)生最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素,，老年性神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展在衰老大腦的分子細(xì)胞環(huán)境中進(jìn)行，理解大腦衰老的調(diào)控機(jī)制對(duì)防治這些疾病至關(guān)重要,。

　　該工作通過全基因組篩選,，首次展示了一個(gè)廣泛的調(diào)控衰老相關(guān)行為退化的基因圖譜，發(fā)現(xiàn)一系列潛在調(diào)控行為退化的基因,，并鑒定出兩個(gè)表觀遺傳調(diào)控因子BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1妨礙健康衰老,，降低這兩個(gè)基因的功能可以提高線粒體功能進(jìn)而改善認(rèn)知衰老。該研究闡明了BAZ2B在認(rèn)知衰老中的作用,，發(fā)現(xiàn)了BAZ2B這個(gè)全新的抗衰老基因靶標(biāo),。

　　該工作還結(jié)合多種模式動(dòng)物，從多層面闡明了認(rèn)知衰老的調(diào)控機(jī)制,，為今后更加全面的理解健康衰老的機(jī)制打下了良好基礎(chǔ),；該研究為大腦衰老的機(jī)制提供了新的解釋，為延緩大腦衰老提供了新的理論依據(jù)和作用靶標(biāo),。