據(jù)麥姆斯咨詢報(bào)道,，近日,，開羅美國(guó)大學(xué)（The American University in Cairo，AUC）設(shè)計(jì)了一種基于CMOS的生物芯片,，該生物芯片由電容傳感器矩陣（matrix of capaciTIve sensors,，CSM）組成，利用基于環(huán)形振蕩器的像素讀出電路（pixel readout circuit,，PRC）根據(jù)單個(gè)生物細(xì)胞的不同特征（如生物細(xì)胞的位置,、形狀和電容）對(duì)其進(jìn)行追蹤和表征。研究人員對(duì)所設(shè)計(jì)的生物芯片進(jìn)行了仿真,，以表征單個(gè)肝細(xì)胞癌細(xì)胞（Hepatocellular carcinoma cell,，HCC）和單個(gè)正常肝細(xì)胞（normal liver cell，NLC）,。COMSOL MulTIphysics軟件用于提取HCC和NLC的電容值,，并測(cè)試CSM在與分析物不同距離處的性能。通過Virtuoso Analog Design Environment軟件評(píng)估PRC檢測(cè)已提取的HCC和NLC電容值的能力,。研究人員也開發(fā)了一種新算法,，利用MATLAB R2022a腳本，根據(jù)CSM的電容讀數(shù),，對(duì)被測(cè)生物細(xì)胞的位置和形狀進(jìn)行預(yù)測(cè)和動(dòng)畫顯示,。兩種模型的結(jié)果,，即CSM測(cè)量的電容和讀出電路的相關(guān)頻率，顯示了生物芯片表征和區(qū)分HCC和NLC的能力,。
在物理驅(qū)動(dòng)或細(xì)胞培養(yǎng)條件下,，監(jiān)測(cè)和可視化細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和生長(zhǎng)是許多生物科學(xué)家的重點(diǎn)研究領(lǐng)域。生物傳感器被廣泛使用,，因?yàn)樗鼈兡軌蛲ㄟ^動(dòng)態(tài),、無創(chuàng)測(cè)量生物體液（如汗液、眼淚,、唾液和間質(zhì)液）中生物細(xì)胞的物理特性來提供連續(xù),、實(shí)時(shí)的生理信息。此外,，它們還具有精度高,、速度快、便攜性高,、成本低和功耗低等特點(diǎn),。這使得集成芯片在此類應(yīng)用方面有別于傳統(tǒng)方法，例如顯微圖像的圖像處理,，后者更復(fù)雜,，缺乏便攜性，成本更高,。
基于CMOS技術(shù)實(shí)現(xiàn)的生物傳感器可提供高通量的優(yōu)勢(shì),。CMOS技術(shù)還具有許多其他優(yōu)勢(shì)，例如能夠?qū)⒋罅總鞲衅髋c其相關(guān)的電子電路集成,，以創(chuàng)建單芯片實(shí)驗(yàn)室（Laboratory on Chip,，LOC）,，從而減少生物分析（如DNA分析,、癌癥檢測(cè)、連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)和神經(jīng)化學(xué)檢測(cè)）所消耗的時(shí)間,。
基于CMOS的電容傳感器不僅結(jié)構(gòu)緊湊,，而且在許多生物應(yīng)用中也具有高靈敏度。電容傳感器依賴于檢測(cè)電容電極上方或電極之間的介電性能變化,。當(dāng)細(xì)胞被引入電容傳感器上方時(shí),，由于細(xì)胞膜中的離子云而引起介電性能改變。這種改變很小,，因此需要使用靈敏的電容讀出電路進(jìn)行測(cè)量,。然而，先前在基于CMOS的電容傳感器領(lǐng)域的研究主要集中于分析物表征或成像,。
本次研究的目的是利用高密度雙電極電容傳感器陣列,、基于高頻環(huán)形振蕩器的讀出電路和預(yù)測(cè)測(cè)試細(xì)胞形狀的新腳本（使用三次樣條插值）,，對(duì)生物細(xì)胞進(jìn)行表征和成像。作為概念證明,，開羅美國(guó)大學(xué)提出了一種新的基于電容的生物芯片,，用于定位、表征和預(yù)測(cè)生物細(xì)胞的形狀,。這項(xiàng)工作的重點(diǎn)是區(qū)分單個(gè)肝細(xì)胞癌細(xì)胞（HCC）和單個(gè)正常肝細(xì)胞（NLC）,。這種生物芯片由四個(gè)主要部分組成，一個(gè)10×10電容傳感器矩陣（CSM）,、一個(gè)像素讀出電路（PRC）,、一個(gè)微流控腔室和一臺(tái)個(gè)人計(jì)算機(jī)。與之前的工作不同,，CSM的設(shè)計(jì)具有頂部接地板,，以確保沒有干擾讀數(shù)的噪聲。通過有限元法（FEM）,，特別是COMSOL MulTIphysics 5.5,，對(duì)CSM進(jìn)行仿真。在Virtuoso Analog Design Environment - Cadence上設(shè)計(jì)和仿真的PRC使用基于高頻環(huán)形振蕩器的讀出電路,，其數(shù)字頻率輸出可使用計(jì)數(shù)器測(cè)量,，無需模數(shù)轉(zhuǎn)換器（ADC）。在高頻下工作可以提高傳感器的靈敏度,，因?yàn)檩^小的電容變化會(huì)導(dǎo)致輸出頻率發(fā)生顯著的變化,。因此，該電路的復(fù)雜性和功耗較低,，使其適合大規(guī)模制造,。該計(jì)算機(jī)用于運(yùn)行一種新算法，該算法使用MATLAB R2022a利用來自CSM的電容讀數(shù)來定位,、表征和預(yù)測(cè)生物細(xì)胞的形狀,。
生物芯片平臺(tái)的框圖
這項(xiàng)研究是第一個(gè)專注于生物傳感器陣列中被測(cè)生物細(xì)胞的形狀預(yù)測(cè)的研究，而其他研究則只處理電容讀數(shù),。此外,，研究人員還積極尋找和消除由于傳感器矩陣或電路可能發(fā)生的任何故障的影響。這些故障包括微流控通道內(nèi)被測(cè)生物細(xì)胞的高度,、傳感器對(duì)生物細(xì)胞存在的敏感性,、溫度和電壓變化的影響以及寄生電容的影響。
?。╝）預(yù)估細(xì)胞形狀的步驟,；（b）基于COMSOL MulTIphysics的CSM讀數(shù)在不同位置形狀的NLC和HCC的形狀預(yù)估。
然而,，這些誤差的影響已通過以下方式消除：添加了一個(gè)接地頂板,，以增強(qiáng)傳感器對(duì)生物細(xì)胞存在的敏感性,；設(shè)計(jì)了一個(gè)微流控腔室，用于將測(cè)試的生物細(xì)胞保持在一定高度,；使用鹽水作為參考,，對(duì)電容讀數(shù)進(jìn)行歸一化，以消除諸如寄生電容,、溫度變化和電壓變化等讀出電路誤差的影響,。
模擬CSM的不同配置，以確定用于感測(cè)細(xì)胞電容的最有效配置
這項(xiàng)研究中的CSM對(duì)幾種類型和大小的生物細(xì)胞（例如,，懸浮在鹽水中的NLC和HCC）進(jìn)行建模和測(cè)試,。來自兩個(gè)模型（CSM和讀出電路）的測(cè)量電容及其相關(guān)頻率的結(jié)果證明了所提出的架構(gòu)能夠區(qū)分不同類型和大小的生物細(xì)胞（NLC和HCC）。使用MATLAB R2022a開發(fā)了一種新算法,，以動(dòng)畫模擬細(xì)胞的運(yùn)動(dòng),，并使用CSM測(cè)量的電容預(yù)測(cè)被測(cè)細(xì)胞的形狀和位置。結(jié)果表明,，所開發(fā)的算法成功地估計(jì)了NLC和HCC的位置和大小,，準(zhǔn)確率接近100%。此外,，這種監(jiān)測(cè)允許在沒有外部設(shè)備（如光學(xué)顯微鏡）的情況下預(yù)估其他附加特征,，例如被操縱粒子的速度和體積。最后,，利用基于環(huán)形振蕩器的電容傳感器矩陣開發(fā)了一種用于監(jiān)測(cè)和識(shí)別生物細(xì)胞的完全集成生物芯片,，該芯片具有效率高、體積小,、成本低等諸多優(yōu)點(diǎn),，并且無需樣品標(biāo)記和外部設(shè)備。這項(xiàng)工作證明了作為適用于表征和成像的生物芯片概念的可行性,。
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