今年十月,,生物3D打印公司Organovo宣布,,已經(jīng)開始發(fā)力人類直接移植3D打印人體肝臟組織。這項(xiàng)努力不應(yīng)該被低估,,因?yàn)檫@項(xiàng)工作使得病變的肝臟有了可以待移植的“補(bǔ)丁”,,可以使得病人重獲健康,對于那些患有肝功能衰竭的人來說意味著重獲生命的希望,。
到目前為止,,Organovo已經(jīng)展示了他們擁有3D打印肝臟和腎臟組織的能力,。而要打印可供移植的肝臟單元,,甚至整個器官,這需要怎樣的洪荒之力?本期,,讓我們深入理解這個令人費(fèi)解的世界,。
圖片:Organovo打印的組織
最先商用化的生物打印機(jī)包括envisionTEC的工業(yè)級3D Bioplotter。而新的初創(chuàng)企業(yè),,像BioBots和CELLINK這些入門級的生物打印機(jī)則只需要10,000美元左右,。
圖片:CELLINK的入門級生物打印機(jī)
Organovo成立于2009年,最先是發(fā)明了自己的生物3D打印機(jī)NovoGen MMX,,這家公司在發(fā)明自己的打印機(jī)后就迅速的將商業(yè)模式從生物打印機(jī)轉(zhuǎn)移到了組織打印服務(wù),,并與2013年推出了3D打印人體肝細(xì)胞組織單元,。
這些肝組織打印是如何完成的呢?就拿Organovo的設(shè)備來說,一個注射器里面包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞(占70至百分之85的肝體積),。另一個注射器充滿了非實(shí)質(zhì)性的肝細(xì)胞(占肝臟體積的百分之6.5),。肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞對于打印的成功起到了重要作用,肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞參與了肝臟的大多數(shù)病理生理過程,,還參加炎癥,、血液及免疫紊亂、休克,、膿毒血癥等病理過程,,自身的數(shù)量、結(jié)構(gòu),、功能等的變化影響著肝臟功能,。
第二注射器先打印一個蜂巢狀模具,然后由第一注射器填充肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞,,最后的打印結(jié)果被放置到一個孵化器,。在這里,肝細(xì)胞增殖成為20個細(xì)胞厚,,測量下來約500微米,。3D打印出來的多細(xì)胞的肝單元實(shí)際上具有主要的肝功能,如合成白蛋白,、纖維蛋白原和轉(zhuǎn)鐵蛋白的能力,,以及合成酶活性的膽固醇。
Organovo可以保持細(xì)胞存活40天,,通過與制藥企業(yè)羅氏公司的合作,,羅氏在肝單元上進(jìn)行其對乙酰氨基酚的毒性測試,從而Organovo順利地將其肝單元商業(yè)化,,并與2015年又取得了與默沙東的合作,。
到2014年,在藥物毒性測試的商業(yè)用途上,,Organovo已經(jīng)完全實(shí)現(xiàn)商業(yè)化,,其ExVive肝組織單元已經(jīng)批量供應(yīng)給大型的制藥公司。在大約45分鐘內(nèi),,Organovo就可以3D打印大約3mm直徑和0.5mm厚的肝單元,。
圖片:Organovo的生物打印機(jī)
為研究者提供生物打印的人類肝單元來測試新藥是具有社會價(jià)值的,它可能會使藥物獲得市場準(zhǔn)入更迅速,,因?yàn)檫@些藥物可以從動物到人類的臨床試驗(yàn)來更深入的了解其毒性和副作用,。而另一方面,可以幫助避免有毒藥物在已經(jīng)公開上市后又被召回,因?yàn)檫@些藥物在第一時(shí)間的人類肝臟單元測試中就可能不被通過,。而Organovo在測試其生物打印的肝單元的移植的時(shí)候,,發(fā)現(xiàn)移植的人工肝單元與自然肝臟組織融合得很成功。于是,,Organovo將商業(yè)模式擴(kuò)展到移植領(lǐng)域,,并計(jì)劃三到五年向FDA提交提交3D生物打印肝臟組織研究性新藥(IND)的申請
除了肝單元的生物打印,Organovo還突破了3D打印腎臟單元-ExVive人類腎臟,,能夠有效地表現(xiàn)出腎臟的功能,,ExVive人類腎臟組織近端管功能可以維持超過四個星期。這些腎臟單元可用于測試腎毒性,。多家毒理學(xué)研究團(tuán)隊(duì)與Organovo進(jìn)行了合作,,其中有兩家合作方名列全球最頂尖的25家制藥公司之中。
當(dāng)然,,產(chǎn)生更復(fù)雜人工組織的最大障礙是如何維持其生命的能力,,由多種類型的細(xì)胞組成的組織如何獲得營養(yǎng)和氧氣。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),,血管組織的打印是必要的,。
許多研究人員試圖解決泵送血液生物打印的問題,走得最遠(yuǎn)是哈佛威斯生物工程研究所的Jennifer Lewis教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì),。目前,,Lewis的團(tuán)隊(duì)能夠制造一個嵌入式血管網(wǎng)厚的組織。在3D打印的硅膠模具中,,她的團(tuán)隊(duì)打印了一個共聚物組成的網(wǎng)格:由明膠,、人類血細(xì)胞和纖維蛋白原組成。血管網(wǎng)格相互連接,。研究人員將血管內(nèi)皮細(xì)胞注入血管,,讓這些細(xì)胞生長為血管內(nèi)壁。打印血管的油墨屬性非常特殊,,它們在冷卻之后將會融化,,只留下由內(nèi)皮細(xì)胞長成的人工血管壁。
哈佛大學(xué)的這項(xiàng)突破可以說是補(bǔ)齊了Organovo這類的生物3D打印公司一直以來所缺乏的一塊短板,,這些包含豐富血管的人工組織,,如果將來被移植到人體,還能夠讓它們盡快與人體“連接”在一起,,盡快在人體內(nèi)存活下來,。而由此以來,我們不僅僅可以有望獲得肝臟和腎臟的“補(bǔ)丁”,,更有可能在將來獲得完整的3D打印人類器官。