永葆青春是所有人的夢(mèng)想，人們都希望有朝一日能讓自己停止變老,。最近,，日本熊本大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種阻止細(xì)胞衰老的酶及其作用機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn),，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和基因轉(zhuǎn)錄的SETD8酶的水平一旦降低,，便會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)衰老的特征。這一成果發(fā)表于近期的《細(xì)胞》子刊《Cell Reports》,。
在體內(nèi),，許多類(lèi)型的細(xì)胞會(huì)隨著分裂能力的降低而最終停止增殖，即發(fā)生細(xì)胞衰老,，這被認(rèn)為與人的衰老過(guò)程和壽命相關(guān)的重要因素,。雖然人們已知一些細(xì)胞衰老的后果，但其機(jī)制仍然沒(méi)有被很好地了解,。
一些特定的有害因素會(huì)促成細(xì)胞衰老,。當(dāng)基因組DNA被物理因素(如輻射)或作用于DNA的化學(xué)物質(zhì)損傷時(shí),，脅迫誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老便會(huì)發(fā)生。此外,，當(dāng)細(xì)胞開(kāi)始癌變時(shí),，細(xì)胞衰老也可能發(fā)生，以防止出現(xiàn)癌癥,。不幸的是,，隨著年齡增長(zhǎng)，人會(huì)更容易生病,，這使得適當(dāng)?shù)乜刂七@一特定的細(xì)胞功能變得十分重要,。
衰老細(xì)胞常具有肥厚和扁平形態(tài)，并失去增殖能力,。然而,，衰老細(xì)胞并不是不活躍。近年來(lái),，衰老細(xì)胞已被發(fā)現(xiàn)可分泌多種蛋白質(zhì),，有時(shí)會(huì)通過(guò)作用于周?chē)?xì)胞而促進(jìn)慢性炎癥以及癌變。細(xì)胞衰老被認(rèn)為是導(dǎo)致全身衰老現(xiàn)象的原因,。目前已有報(bào)道顯示,，當(dāng)去除小鼠的衰老細(xì)胞后，全身性的衰老可被抑制,。換句話(huà)說(shuō),，如果我們能調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老，也就有望控制全身衰老,。
▲增殖中(左)和衰老(右)的人成纖維細(xì)胞
熊本大學(xué)的團(tuán)隊(duì)從表觀遺傳學(xué)的角度研究細(xì)胞衰老的機(jī)制,。他們以體外培養(yǎng)的人成纖維細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，尋找與衰老相關(guān)的因素,，發(fā)現(xiàn)SETD8酶能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老過(guò)程,。SETD8酶本身是甲基轉(zhuǎn)移酶，其對(duì)組蛋白H4上的第20賴(lài)氨酸位點(diǎn)(H4K20)進(jìn)行甲基化,。
正常細(xì)胞在分裂許多次后會(huì)停止增殖,，即發(fā)生增殖性衰老,。此外,，原癌基因被激活時(shí)，細(xì)胞衰老也可能發(fā)生,，以防止癌變,，即發(fā)生原癌基因誘導(dǎo)的衰老。研究人員發(fā)現(xiàn),，當(dāng)發(fā)生上述兩種衰老過(guò)程時(shí),，SETD8酶在細(xì)胞中的活性水平顯著降低,。當(dāng)他們采用RNA干擾對(duì)人成纖維細(xì)胞中的SETD8基因進(jìn)行敲除，則會(huì)誘導(dǎo)出典型的細(xì)胞衰老特征,，如細(xì)胞增殖減慢,。此外，使用藥物抑制SETD8酶的活性同樣會(huì)誘導(dǎo)出類(lèi)似的細(xì)胞衰老過(guò)程,。換句話(huà)說(shuō),，SETD8具有預(yù)防細(xì)胞衰老的作用。
▲SETD8酶對(duì)細(xì)胞衰老的調(diào)控(圖片來(lái)源：《Cell Reports》)
接著,，研究人員全面分析當(dāng)SETD8酶的活性水平降低后,，衰老細(xì)胞中的基因表達(dá)變化。結(jié)果顯示,，這時(shí)參與細(xì)胞衰老的基因的表達(dá)顯著增加,，特別是與蛋白質(zhì)合成有關(guān)的核糖體蛋白質(zhì)和RNA的基因，以及抑制細(xì)胞增殖的蛋白質(zhì)的基因,。這表明,，SETD8通過(guò)基因表達(dá)調(diào)節(jié)，促進(jìn)衰老細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成和生長(zhǎng)停滯,。
此外,，衰老細(xì)胞需要大量的能量供應(yīng)來(lái)維持其細(xì)胞功能，包括蛋白質(zhì)合成和分泌,。之前研究顯示,，衰老細(xì)胞線粒體中的能量產(chǎn)生顯著增加。在這一工作中,，研究人員發(fā)現(xiàn),，線粒體的活性受SETD8調(diào)節(jié);在SETD8活性水平被下調(diào)的細(xì)胞中，核仁和線粒體顯著發(fā)育,，線粒體中的氧化磷酸化增加,。因此，細(xì)胞衰老及其相應(yīng)的代謝活動(dòng)可被SETD8的下調(diào)而促進(jìn),。
這項(xiàng)研究表明,，SETD8可防止細(xì)胞衰老。該結(jié)果將有助于理解衰老的機(jī)制,，并指導(dǎo)開(kāi)發(fā)控制細(xì)胞衰老的方式,。