“我們變得可笑、無(wú)能而又滑稽,。但這并不是我們真實(shí)的樣子,，這是我們的疾病使然,。”在《依然愛麗絲》中,，阿爾茨海默癥早發(fā)型患者愛麗絲談到,。

　　阿爾茨海默癥（簡(jiǎn)稱AD）存在于我們身邊，多見于65歲后的老人,。同許多慢性疾病一樣,，它看似沒有癌癥來(lái)的兇猛，但對(duì)患者及家人造成的傷害難以估量,。當(dāng)我們目睹身邊的親人逆行于生命之路上,，幾十年的智慧逐漸消散，慢慢剩下一具蒼老的軀殼,，這可能比行至于肉體的痛苦更為可怕,。

　　截止2015年，全球AD患者總數(shù)已達(dá)到4680萬(wàn)人,，我國(guó)患者人數(shù)也已超過600萬(wàn)人,，據(jù)同年報(bào)告稱，AD每隔7年就會(huì)出現(xiàn)一種新癥狀,。據(jù)AD被首次發(fā)現(xiàn)已經(jīng)100余年，人類并沒有找到擊敗AD的良方,，甚至沒有徹底弄明白其病理,。這并不意味著人類碌碌無(wú)為，實(shí)際上,，多少代科學(xué)家都為著這一世紀(jì)難題前仆后繼,。

　　三個(gè)人，一個(gè)世紀(jì)，阿爾茨海默走向我們

　　1864年6月,，德國(guó)人阿爾茨海默出生于巴伐利亞州,，優(yōu)渥的家庭給了他良好的發(fā)展環(huán)境。為了讓年輕的阿爾茨海默有機(jī)會(huì)參加皇家人文學(xué)院的學(xué)習(xí),，阿爾茨海默一家從巴伐利亞州搬到了柏林,，而他本人也順利進(jìn)入維爾茨堡學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)。

　　1901年,，阿爾茨海默失去了她的妻子塞西莉,，但失去妻子的痛苦給了他研究的動(dòng)力，這一年,，他在自家精神病院觀察到了一名51歲的女性患者奧古斯都（Auguste Deter）,，她的奇怪癥狀如短期失憶讓所有人都費(fèi)解不已，阿爾茨海默對(duì)她著了迷,。

　　有一段流傳至今的采訪記錄反應(yīng)了奧古斯都,，也是眾多老年癡呆患者的絕望。

　　“寫一個(gè)5,?！?/p>

　　“一個(gè)女人?！眾W古斯都寫到,。

　　“寫一個(gè)8?！?/p>

　　“奧古斯都,。”她寫了她的名字,。

　　在寫作的過程中,，她反正反復(fù)的叨念著“I have lost myself，so to say…”

　　阿爾茨海默癥不是一個(gè)瞬時(shí)的失憶的過程,。她知道自己逐漸在失去自我,，卻無(wú)可奈何。

　　1906年,，奧古斯都走到了生命的盡頭,，并貢獻(xiàn)了她的大腦用于科學(xué)研究。阿爾茨海默將她的病例和大腦帶到了慕尼黑繼續(xù)研究,，發(fā)現(xiàn)她的大腦皮層淤積了一種特殊物質(zhì),，且大腦皮層許多組織已經(jīng)壞死。

　　阿爾茨海默運(yùn)用Bielschowsky的染色技術(shù)發(fā)現(xiàn)了她的大腦中存在兩種異常情況：淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié),，這兩種物質(zhì)成為后來(lái)人們判斷老年癡呆的標(biāo)志,。但這一結(jié)果在當(dāng)時(shí)并沒有引起醫(yī)學(xué)界的重視,。直到1910年，他的上司兼研究伙伴Emil Kraepelinz在《Handbook of Psychiatry》一書中,，才將這種怪病正式命名的阿爾茨海默癥,。

　　隨后的近70年間，醫(yī)學(xué)界AD研究不斷,，但囿于科技的發(fā)展局限,，并沒有太多突出的成果，至到20世紀(jì)70年代AD逐漸走進(jìn)人們的生活,。1974年,，美國(guó)國(guó)會(huì)在NIH（National InsTItute of Health）下成立國(guó)家老齡化研究所（NIA）。同年,，腦精神學(xué)家Davies和Maloney提出膽堿能缺陷學(xué)說(shuō),，該學(xué)說(shuō)至今仍是藥物抑制AD惡化的主要原理。

　　這里有一個(gè)人同樣因?yàn)槠拮拥脑蛲渡碛贏D的研究事業(yè),，他叫杰羅姆·斯通（Jerome H． Stone）,。這位著名商人的妻子于1970年首次被診斷患有AD，縱然家財(cái)萬(wàn)貫面對(duì)這樣的絕癥也無(wú)能為力,。

　　斯通驚訝于全球關(guān)于AD的資料如此之少,，從那時(shí)起，他開始頻繁的與眾多神經(jīng)學(xué)家交流,，并嘗試將相關(guān)的學(xué)者組織起來(lái),。1980年，阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)成立,，斯通出任第一任協(xié)會(huì)主席,。至今這一協(xié)會(huì)仍在精神疾病領(lǐng)域有著重大的影響力。

　　從一組數(shù)據(jù)了解今天的阿爾茲海默癥

　　據(jù)1998年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),，AD是美國(guó)第三昂貴的疾病,，僅次于癌癥及心血管疾病。平均每個(gè)AD患者日?；ㄙM(fèi)是正常人的3倍,。

　　AD藥物市場(chǎng)在2011年為58億美元，這一數(shù)字預(yù)計(jì)將在2020年達(dá)到145億美元,。2014年,，AD患者的長(zhǎng)期護(hù)理費(fèi)用總計(jì)為2140億美元，在2050年預(yù)計(jì)達(dá)到12000億,。

　　國(guó)際老年癡呆協(xié)會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示：2013年,，全球老年癡呆人數(shù)為4400萬(wàn)，其中50％－75％為AD患者,。2015年,，全球新增990萬(wàn)名癡呆患者，平均每3秒新增1人,。在全球范圍內(nèi),，2015年護(hù)理老年癡呆產(chǎn)生的總費(fèi)用預(yù)計(jì)為8180億美元，與2010年相比,，增加了2140億美元,。

　　那么，到底是哪些因素與AD有重要關(guān)聯(lián)呢,？

　　年齡是影響AD的一個(gè)重要因素,，一項(xiàng)研究表明，65歲以下的AD患者占總患者人數(shù)的4％,，65－74歲這一年齡段有6％的患者,，44％的患者年齡位于75－84歲之間，85歲以上患者人數(shù)占比46％,。同時(shí),，女性患病概率約是男性的2倍。

　　其次,，基因是另一重要影響因素?，F(xiàn)已知存在三個(gè)基因與早發(fā)性AD有關(guān)，分別是位于21號(hào)染色體上的APP（淀粉樣前體蛋白）,；14號(hào)染色體上的PSEN1（早老素1）和1號(hào)染色體上的PSEN2（早老素2）晚發(fā)性AD癥則與CR1,、PICALM、TREM2,、第11條染色體上的幾個(gè)SORL1基因有關(guān),。

　　為了解決這些問題，國(guó)內(nèi)外企業(yè)投入了AD相關(guān)的治療,，動(dòng)脈網(wǎng)整理了新近獲得融資的一些企業(yè),，我們可以從中看到一些趨勢(shì)。

　　部分AD企業(yè)融資及業(yè)務(wù)狀況（不包含大型藥企）

　　預(yù)知是如今對(duì)付AD最好的方式

　　如果臨床治療可以推遲所用患者晚發(fā)病一年,，那么將會(huì)減少900萬(wàn)患者,。發(fā)達(dá)國(guó)家中每位阿爾茲海默癥患者平均每年耗用33000美元。早期的診斷和診斷介入,，可使患者顯著延后入住看護(hù)機(jī)構(gòu),，平均每年可凈節(jié)省10000美元的費(fèi)用。如果可以推遲5年,，則可在30年內(nèi)解決5萬(wàn)億美元,。

　　過去的AD檢測(cè)采用腰椎穿刺提取腦脊液的方式，對(duì)Aβ淀粉樣蛋白,、Tau蛋白進(jìn)行檢測(cè),。這種發(fā)式需要事先注射麻藥,，而腰穿后會(huì)引起神經(jīng)劇痛，患者往往難以接受,。

　　如今,，運(yùn)用人工智能對(duì)AD進(jìn)行早篩、診斷日益成熟,，不少企業(yè)已將相應(yīng)的產(chǎn)品在醫(yī)院落地,。這一技術(shù)不僅免去了患者有創(chuàng)檢測(cè)之苦，還能在短時(shí)間內(nèi)生成量化結(jié)果,。

　　來(lái)自英國(guó)的Avalon AI公司通過腦部MRI圖像預(yù)測(cè)在未來(lái)患AD的幾率,。他們利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)開發(fā)計(jì)算機(jī)醫(yī)學(xué)影像診斷工具，目前對(duì)老年癡呆的有效預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率已經(jīng)達(dá)到了75％,。

　　國(guó)內(nèi)的AI公司雅森科技結(jié)合臨床病歷,、神經(jīng)心理學(xué)量表、腦電圖及多種影像數(shù)據(jù)對(duì)患者的腦部情況進(jìn)行分析,，利用多模態(tài)及深度學(xué)習(xí)技術(shù),，并基于中國(guó)人群組標(biāo)準(zhǔn)腦模板及連續(xù)五年隨訪的AD專病數(shù)據(jù)庫(kù)，訓(xùn)練出診斷和預(yù)測(cè)模型,，可以對(duì)患者進(jìn)行癡呆癥疾病分類及五年內(nèi)病程預(yù)測(cè),，并生成結(jié)構(gòu)化報(bào)告。

　　雅森科技的AD診斷預(yù)測(cè)系統(tǒng)的亮點(diǎn)在于輔助臨床醫(yī)生做診斷,，且數(shù)據(jù)可循證及追溯,；對(duì)患者進(jìn)行疾病的精確分型，包括正常老年退化,、健忘型輕度認(rèn)知障礙（aMCI）,、執(zhí)行功能失常輕度認(rèn)知障礙（dMCI）、阿爾滋海默?。ˋD）等類型,，使治療手段更加有效；對(duì)未呈現(xiàn)嚴(yán)重癥狀的患者,，提早預(yù)警,、盡早采取有效干預(yù)。精確的分型對(duì)新藥研發(fā)及試驗(yàn)也具有重要意義,，有助于找出不同標(biāo)志物在不同類型患者間的表征差異程度,。

　　雅森科技多模態(tài)數(shù)據(jù)分析

　　階段的認(rèn)知在應(yīng)對(duì)癡呆類疾病是非常有效的。國(guó)內(nèi)很多患者在進(jìn)行檢查時(shí)已經(jīng)進(jìn)入執(zhí)行功能失常輕度認(rèn)知障礙（dMCI）或AD階段,，所以早篩是非常有必要的,，對(duì)于癡呆型疾病而言，現(xiàn)階段只有及早發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)的干涉,，才能推遲AD的到來(lái),。

　　國(guó)內(nèi)的另一家企業(yè)妞諾科技也在預(yù)測(cè)AD上有所進(jìn)展,，妞諾人工智能腦電分析系統(tǒng)可解決腦電讀圖問題，讓腦電檢查成為其他檢測(cè)項(xiàng)目（如影像） 的前置初篩項(xiàng)目,，還可以與血液檢測(cè)和影像等項(xiàng)目聯(lián)合進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證研究,。

　　妞諾科技目前主要針對(duì)癲癇、AD優(yōu)化相關(guān)算法,。在動(dòng)脈網(wǎng)7月的采訪中，其創(chuàng)始人戴珅懿表示,，未來(lái)公司還會(huì)拓展至各類腦電疾病,。“腦電設(shè)備可應(yīng)用于多個(gè)科室,，目前,，我們以癲癇為切入點(diǎn)。因?yàn)榘d癇的腦電需求是最為剛性的,，它以腦電診斷為金標(biāo)準(zhǔn),，目前還沒有其他更有效的診斷方式。當(dāng)然,，我們并不會(huì)局限于癲癇,，而是以此為突破口建立病理數(shù)據(jù)庫(kù)。一旦數(shù)據(jù)庫(kù)建立后,，任何需要腦電檢測(cè)的病科,，包括AD，我們都可以進(jìn)入,?！?/p>

　　成立于2017年的銥硙醫(yī)療科技有限公司同樣將目光瞄準(zhǔn)了AD這一大市場(chǎng)，旗下的腦醫(yī)生智能診斷云平臺(tái)系統(tǒng),，利用AI技術(shù)進(jìn)行AD的早期篩查和診斷,，目前已經(jīng)在多家三甲醫(yī)院進(jìn)行臨床試用，準(zhǔn)確率達(dá)到85％,。

　　腦醫(yī)生系統(tǒng)通過收集海量中國(guó)人群的大腦MRI數(shù)據(jù),，自行搭建中國(guó)人群大腦影像學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，從而來(lái)精確檢測(cè)并評(píng)價(jià)每個(gè)受試者腦形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù),。通過與中國(guó)多家頂級(jí)醫(yī)院合作,，已獲得數(shù)萬(wàn)例高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)。

　　我們能治愈AD嗎,？

　　最開始引入AD的療法不是藥物治療,，而是一種被稱為懷舊療法的方法，通過心理暗示的方式對(duì)患者進(jìn)行治療,。

　　Hsieh等學(xué)者曾在臺(tái)灣護(hù)理院的61例輕中度老年癡呆患者中進(jìn)行了12周的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn),，由精神科護(hù)理人員制訂結(jié)構(gòu)化的干預(yù)方案,，對(duì)干預(yù)組患者實(shí)施了每周1次，每次40～50分鐘生命回顧形式的團(tuán)體懷舊療法,，鼓勵(lì)參與者用老照片,、唱片及其他有意義的材料來(lái)講述自己的故事等。

　　結(jié)果顯示,，干預(yù)后應(yīng)用老年抑郁量表,、淡漠癥狀評(píng)定量表進(jìn)行測(cè)量，其結(jié)果顯示干預(yù)組的抑郁情緒,、行為淡漠和認(rèn)知淡漠癥狀均顯著改善,，神經(jīng)精神量表的抑郁得分也顯著減少，因而認(rèn)為團(tuán)體懷舊療法能有效治療輕中度老年癡呆患者的淡漠和抑郁情緒,。

　　近日,，美國(guó)公司Smart Brain Aging推出了一個(gè)類似于懷舊療法的虛擬線上產(chǎn)品，它的Brain U Online平臺(tái)可在線為用戶提供超過20,，000個(gè)各種認(rèn)知技能相關(guān)的練習(xí),，內(nèi)容以處理速度、記憶力和注意力為核心,。其中有數(shù)百種類似的練習(xí)可通過應(yīng)用程序進(jìn)行重新設(shè)計(jì)以用于移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng),。同時(shí)，程序內(nèi)還包括一個(gè)虛擬教室,，讓用戶可以參與社交活動(dòng)并與其他人進(jìn)行對(duì)話,。通過企業(yè)提供的數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品可將阿茲海默癥的消極認(rèn)知影響減少45％,，并將其進(jìn)展延遲2．5年,。

　　懷舊療法雖然能很好的對(duì)輕中度AD進(jìn)行干預(yù)，但對(duì)于已經(jīng)表現(xiàn)出嚴(yán)重AD癥狀的患者,，終究顯得乏力,。

　　1978年，NIA與Warner－Lambert PharmaceuTIcal Company（現(xiàn)在的輝瑞）合作開始了有記錄以來(lái)首次旨在治療AD癥狀的藥物的臨床試驗(yàn),。直至1993年,，F(xiàn)DA才正式批準(zhǔn)了第一個(gè)用于AD治療的藥物他克林（Tacrine）。

　　AD的一個(gè)重要原因是乙酰膽堿不足,，導(dǎo)致患者記憶衰退,、定向力喪失、行為和個(gè)性改變,，而他克林可以抑制膽堿脂酶,，促進(jìn)腦內(nèi)乙酰膽堿釋放，提高其含量。這種藥物的缺點(diǎn)是半衰期極短,，需要每日服藥,，而該藥物對(duì)肝臟有較大的損壞。

　　在接下來(lái)的十年中,，作為改善膽堿神經(jīng)傳遞藥物的代表,，安理申、艾斯能,、加蘭他敏也陸續(xù)通過FDA,。而研究人員也嘗試通過其他渠道開發(fā)了諸多藥物，包括改善腦血液循環(huán)和腦細(xì)胞代謝,；利用鈣拮抗劑減少因鈣離子內(nèi)流造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷或死亡,；利用激素類藥物緩解患者癥狀等。

　　2015年,，昆士蘭大學(xué)尤爾根·格茨教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有望用于治療AD的新方法。他和同事的研究表明,，通過對(duì)AD小鼠反復(fù)進(jìn)行掃描用的超聲波處理,，可以有效打開小書的“血腦屏障”而不產(chǎn)生缺血性損傷和神經(jīng)元退化，使藥物進(jìn)入小鼠大腦,，進(jìn)而使Aβ蛋白得到有效清除,，記憶功能也隨之得到修復(fù)。

　　在近來(lái)幾年,，諸多大型制藥公司均針對(duì)AD的治愈推出了相應(yīng)的新藥研發(fā)項(xiàng)目,，但由于AD進(jìn)展緩慢，研究費(fèi)用高昂,，一些公司不得不宣布放棄相應(yīng)研究,。其中，實(shí)驗(yàn)失敗的一個(gè)教訓(xùn)是患者在進(jìn)入試驗(yàn)前沒有進(jìn)行腦部掃描,，在沒有分辨癡呆癥的不同類型,，甚至是沒有確診的情況下，很多患者不會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生反應(yīng),。

　　2018年1月,，輝瑞宣布關(guān)閉其AD和帕金森癥藥物研發(fā)，羅氏的新藥也在臨床階段慘遭失敗,，其他公司也相差無(wú)幾,。所以，至今為止,，我們?nèi)圆荒苷劇爸斡?，只能寄希望于及早的發(fā)現(xiàn)以延緩發(fā)病進(jìn)程。

　　最新研究進(jìn)展

　　2018年6月24日，發(fā)表在的一項(xiàng)研究,，用大數(shù)據(jù)的方法,，向我們揭示了一個(gè)不可思議的潛在致病原因——病毒感染。β淀粉樣蛋白這個(gè)過去幾十年的主攻方向,，可能與治療AD沒有多大關(guān)系,。

　　在這項(xiàng)研究里，科學(xué)家們首先對(duì)944個(gè)大腦樣本進(jìn)行了分析,，其中622個(gè)樣本來(lái)自AD患者,，322個(gè)樣本來(lái)自健康捐獻(xiàn)者。他們做了兩個(gè)測(cè)試,，第一個(gè)是分析DNA,，了解兩者的遺傳信息有何不同；第二個(gè)是分析RNA,，了解兩者的基因表達(dá)水平是否一致,。

　　結(jié)果表明患者與健康人的基因表達(dá)模式有著明顯的不同，在患者大腦樣本中,，他們發(fā)現(xiàn)兩類人類皰疹病毒水平明顯上升,，且與AD的癥狀呈正相關(guān)?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn),，它們?cè)谀X細(xì)胞里，能影響B(tài)ACE1,、PSEN1,、APBB2等“經(jīng)典”的AD基因的表達(dá)。也就是說(shuō),，我們看到的許多癥狀,，有可能僅僅是病毒感染帶來(lái)的后果。

　　基于以上的結(jié)果,，研究人員并不能斷言AD由病毒感染所致,，研究結(jié)果還需繼續(xù)論證。

　　寫在未來(lái)

　　即使可能要花費(fèi)10億美元進(jìn)行三期臨床試驗(yàn),，即使距離上一個(gè)AD藥物上市已經(jīng)15年,、我們可能還要等下一個(gè)15年，依然有眾多巨頭公司在這個(gè)領(lǐng)域繼續(xù)前行,。

　　隨著人們對(duì)AD以及對(duì)疾病預(yù)防認(rèn)識(shí)的提高,，越來(lái)越多的人相信，AD患者不能在已經(jīng)確診后才開始治療,，在現(xiàn)階段,，早期的預(yù)測(cè)預(yù)防才是提高生命質(zhì)量的良方,。一些制藥公司已經(jīng)開始在易患AD但尚未出現(xiàn)癥狀的人群中進(jìn)行藥物測(cè)試。所以,，我們可以期待,，建立“過去的自己”與“未來(lái)的自己”的連結(jié)，掌握在人類自己的手上,。