“3D打印將給幾乎所有產(chǎn)品的制造方式帶來(lái)革命性變化?！鼻懊绹?guó)總統(tǒng)貝拉克·侯賽因·奧巴馬曾這樣說(shuō)過(guò),，可時(shí)至今日，奧巴馬已經(jīng)卸任兩年了,，3D打印的革新依然還在路上,。
3D打印行業(yè)的發(fā)展，不如預(yù)期般美好,。尤其是在長(zhǎng)周期高壁壘的醫(yī)療行業(yè)中,，應(yīng)用設(shè)想可以包裝得包羅萬(wàn)象，但是臨床落地之路卻只能抽絲剝繭,，經(jīng)歷漫長(zhǎng)的過(guò)程,。
那么3D打印在醫(yī)療行業(yè)究竟到了什么階段呢？動(dòng)脈網(wǎng)通過(guò)盤點(diǎn)海外發(fā)展情況和采訪國(guó)內(nèi)業(yè)內(nèi)人士了解整個(gè)行業(yè)發(fā)展?fàn)顩r,。
3D打印技術(shù)的發(fā)展曲線印證不如預(yù)期
世界著名的研究機(jī)構(gòu)Gartner曾在2017年勾勒出3D打印技術(shù)的發(fā)展曲線,，通過(guò)這個(gè)曲線和Gartner當(dāng)初得出的數(shù)據(jù)，便可以驗(yàn)證出3D打印技術(shù)在醫(yī)療應(yīng)用中發(fā)展的快慢,。
按照技術(shù)曲線分析：
2017年,，處于過(guò)熱期3D打印醫(yī)療設(shè)備應(yīng)該在2年-5年期間迎來(lái)成熟期；
2017年，處于萌芽期的3D生物打印用于生命科學(xué)研究將在5年-10年期間迎來(lái)成熟期,；
3D打印髖關(guān)節(jié),、膝關(guān)節(jié)植入物在2017年還處于萌芽期，也將在2年-5年期間達(dá)到成熟期,；
3D打印牙科產(chǎn)品則處于穩(wěn)步爬升恢復(fù)期,。
綜合國(guó)內(nèi)外情況來(lái)看，這個(gè)曲線都是比較超前的,，目前整個(gè)市場(chǎng)從事3D打印醫(yī)療應(yīng)用的企業(yè)比較小而散,，從事3D打印醫(yī)療應(yīng)用的公司不超過(guò)100家,，還遠(yuǎn)未到達(dá)成熟期,，無(wú)論是FDA還是CFDA都還沒(méi)有出臺(tái)醫(yī)療器械的標(biāo)準(zhǔn)文件。
從具體的數(shù)字來(lái)印證也可以發(fā)現(xiàn)3D打印在醫(yī)療應(yīng)用的發(fā)展未達(dá)預(yù)期,。Gartner曾發(fā)布報(bào)告《2016--2019 3D打印顛覆醫(yī)療和制造業(yè)》,，2019已經(jīng)過(guò)去兩個(gè)多月，正好是用來(lái)檢驗(yàn)3D打印發(fā)展的時(shí)間節(jié)點(diǎn),。
報(bào)告中預(yù)測(cè),，到2019年，超過(guò)35％的外科手術(shù)中,，3D打印將成為關(guān)鍵工具,，需要在身體內(nèi)部和周圍放置假肢和植入裝置（包括合成器官），有30%的醫(yī)療植入物和醫(yī)療設(shè)備將是3D打印的,。到2019年,，技術(shù)和材料創(chuàng)新將導(dǎo)致10％的藥品使用3D打印機(jī)生產(chǎn)。報(bào)告還預(yù)測(cè)在2016年,，企業(yè)級(jí)3D打印機(jī)的成本將低于2,000美元,。2019年，發(fā)達(dá)國(guó)家10%的人口將使用3D打印生產(chǎn)的醫(yī)療器械,。
顯然,，這些想法對(duì)于2019來(lái)說(shuō)有點(diǎn)超前。
在2019年,，GE推出的3D打印機(jī)ATLAS 3D打印機(jī)是不可能以低于2000美元的價(jià)格買到的,，而定制化鈦合金植入物也非常昂貴，成本在5000-7000美元間,。
在生物組織打印方面,，報(bào)告預(yù)測(cè)，3D生物打印技術(shù)(將3D打印技術(shù)用于生產(chǎn)活體組織和器官的醫(yī)學(xué)應(yīng)用)發(fā)展如此之快,，到2016年,，它將引發(fā)一場(chǎng)關(guān)于使用3D打印技術(shù)的重大倫理辯論。
生物組織替代明顯尚未實(shí)現(xiàn)，但是也有3D打印眼角膜等進(jìn)展,，但是3D打印的眼角膜,，目前還在安全測(cè)試中，尚未應(yīng)用到人體移植,。
雖然很多預(yù)測(cè)出現(xiàn)未達(dá)預(yù)期,，但是這并不意味著3D打印的失敗。一方面預(yù)測(cè)未來(lái)出現(xiàn)偏差,；除此之外,，預(yù)測(cè)中大的方向并未偏移，3D打印應(yīng)用醫(yī)療中,，最成熟的領(lǐng)域的確是在齒科,，而髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)植入物更是多款產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn),。在國(guó)外,，3D打印臨床應(yīng)用到底如何，動(dòng)脈網(wǎng)進(jìn)行了總結(jié),。
3D打印藥物只有一種獲批,，顛覆尚早
3D打印在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用大致可以分為3D打印藥物、3D打印植入物,、3D打印生物組織等幾個(gè)主要領(lǐng)域,。本文將主要通過(guò)這幾個(gè)方式進(jìn)行總結(jié)。
3D打印藥物是被看好的領(lǐng)域,，但是比起其他領(lǐng)域3D打印的進(jìn)展,，3D打印藥物的雨點(diǎn)較小。
3D打印被看作是有希望徹底顛覆整個(gè)制藥行業(yè)的技術(shù),，提供個(gè)性化藥物,。例如，它有潛力產(chǎn)生獨(dú)特的劑型,，具有傳統(tǒng)劑型無(wú)法實(shí)現(xiàn)的特征,，例如活性成分的瞬間崩解和其他復(fù)雜的藥物釋放情況。
當(dāng)然,，也可以提供個(gè)性化的藥物,。例如，兒童可能需要常規(guī)可用劑量之外的特殊或較小劑量,；老年人可能由于某些疾病或服用多種藥物而產(chǎn)生各種生理或代謝狀況,，這可能需要不斷改變劑量或劑型?；蛘邔⒛承┧幬锝M合成一“多效藥片”,，修改3D數(shù)字設(shè)計(jì)來(lái)控制藥物產(chǎn)品的性能比修改物理設(shè)備或工藝更容易。
3D打印藥物也可以用于生產(chǎn)量產(chǎn)較少的孤兒藥。2017年12月,，3D打印藥物公司Aprecia和Cycle Pharmaceuticals宣布合作,，利用ZipDose技術(shù)開發(fā)和銷售用于孤兒（罕見）疾病的藥片。
近十年來(lái),，3D打印技術(shù)已被用于生產(chǎn)醫(yī)療設(shè)備,，約有200種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的3D打印設(shè)備可根據(jù)患者的解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行定制生產(chǎn)醫(yī)療設(shè)備。但是目前只有一款3D打印藥物獲得FDA審批,。
目前經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)的3D打印藥物也只有一種名為Spritam的藥,。Spritam?用于治療癲癇，其設(shè)計(jì)使得大劑量的活性成分（1000 mg左乙拉西坦）在喝了一小口水后幾秒鐘內(nèi)崩解,。
不過(guò),，F(xiàn)DA發(fā)言人Jeremy Kahn也表示過(guò)：目前，有超過(guò)12家藥品制造商正式或非正式地與FDA的藥物評(píng)估和研究中心就使用3D打印制造藥物進(jìn)行接觸,。
目前在國(guó)外主要從事3D打印藥物的公司有 Aprecia Pharmaceutic,，成立于2003年， Aprecia Pharmaceuticals的主營(yíng)業(yè)務(wù)依然是制藥,，提供多種藥物。其中包括利用3D打印生產(chǎn)的治療癲癇的藥物Spritam,。累計(jì)融資1.58億美元,。
Aprecia Pharmaceutica獨(dú)有的技術(shù)平臺(tái)ZipDose?采用獨(dú)家的3D打印技術(shù)，使用水狀液體將多層粉末粘合在一起,，可以解決很多問(wèn)題,。通過(guò)以快速崩解的形式提供高劑量藥物，ZipDose可以提高患者依從性和吞咽困難的困難,。
ZipDose技術(shù)是一個(gè)平臺(tái),，從這個(gè)意義上說(shuō)，該配方方法適用于范圍廣泛的化合物,，包括小分子和大分子,。Aprecia的ZipDose技術(shù)平臺(tái)將材料科學(xué)與粉狀液3D打印獨(dú)特的功能相結(jié)合，制定,、開發(fā)和制造高劑量快熔體藥物產(chǎn)品,。ZipDose formula ators通過(guò)仔細(xì)的初步評(píng)估，已經(jīng)識(shí)別出超過(guò)150種可能與平臺(tái)兼容的化合物,。
3D打印生物組織：突圍之處
3D生物組織打印這項(xiàng)技術(shù)一旦成熟,，將擁有巨大的應(yīng)用空間，它可以用于臨床實(shí)驗(yàn)中,，減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的需求,；它還有助于識(shí)別藥物的副作用，并讓經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的安全劑量用于人類；也可以用于器官移植和修復(fù),，為患者提供基于個(gè)性化的生物組織,。
與其他組織制作技術(shù)相比，3D生物打印技術(shù)的優(yōu)勢(shì)包括:制作解剖學(xué)上正確的形狀,、制作多孔結(jié)構(gòu),、使用多種細(xì)胞類型、控制生長(zhǎng)因子和基因的傳遞,。需要克服的最大挑戰(zhàn)之一包括降低打印技術(shù)的分辨率,，使組織和器官的血管化成為可能。
當(dāng)然除了需要攻破技術(shù)難題以外,，倫理和道德同樣也是3D生物組織打印應(yīng)用的難題,。在3D生物組織打印方面，主要有Ultimaker和Organovo,、Cellink這些公司在從事,。
Organovo致力于研發(fā)3D打印肝臟技術(shù)。Organovo率先開發(fā)3D生物打印組織,，旨在治療一系列嚴(yán)重的成人和兒科肝病,，最初專注于肝病。
目前的產(chǎn)品中,，Organovo公司的ExVive?3D生物打印人體肝臟組織模型是使用專有的3D生物打印技術(shù)創(chuàng)建的,。所得到的組織包含精確的和可重復(fù)的結(jié)構(gòu)，可以保持完全的功能和穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)28天,。
ExVive?人體腎組織是一種全人3D生物打印組織,，由極化的原發(fā)性腎近端小管上皮細(xì)胞(RPTECs)頂端層組成，由富含iv型膠原的原發(fā)性腎成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)界面支撐,。
ExVive?預(yù)計(jì)用于臨床試驗(yàn)中,，通過(guò)Organovo的臨床前體外試驗(yàn)服務(wù)，可以獲得ExVive?3D生物沖洗肝臟模型,，作為體外和臨床前(non-GLP)動(dòng)物試驗(yàn)的補(bǔ)充,，提供預(yù)測(cè)肝臟組織特異性毒性標(biāo)記物評(píng)估。
它解決的痛點(diǎn)在于隨著腎毒性在藥物開發(fā)管道中越來(lái)越受關(guān)注,，并且腎近端小管是腎毒性的主要部位,。常規(guī)的臨床前腎臟測(cè)定，例如體外細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型,，由于功能受限或物種特異性變異,，常常不能準(zhǔn)確地模擬藥物反應(yīng)中所見的器官毒性的復(fù)雜性。
Cellink則是致力于開發(fā)生物組織打印的“墨水”,。 Cellink開發(fā)出第一個(gè)通用生物芯片,，可與任何3D生物打印系統(tǒng)中的任何細(xì)胞類型兼容,。Cellink成立于2016年1月，僅僅用了10個(gè)月就完成IPO,。
創(chuàng)始人Gatenholm于2016年創(chuàng)立Cellink時(shí),，他試圖與3D打印公司或生物打印公司合作，但沒(méi)有人想與這樣的早期公司合作,。
因此,，Cellink決定開發(fā)自己的高性價(jià)比移動(dòng)打印機(jī)系列。Cellink現(xiàn)在為客戶提供完整的3D生物打印包解決方案,，主要包括學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和制藥公司,。全球至少有500實(shí)驗(yàn)室使用該公司的產(chǎn)品。
Cellink的商業(yè)模式與傳統(tǒng)的打印機(jī)制造商相似：通過(guò)銷售印刷技術(shù)促進(jìn)其墨水的銷售,。其他瑞典增材制造公司也選擇采用相同的策略,。
在這個(gè)領(lǐng)域，同樣有巨頭進(jìn)入,，例如GE,。GE Healthcare也支持開發(fā)新型生物墨水材料和生物打印儀器。但是,，據(jù)GE Healthcare Life Sciences生物過(guò)程戰(zhàn)略解決方案負(fù)責(zé)人William Whitford表示,，GE對(duì)旨在改善和簡(jiǎn)化3D生物打印過(guò)程的外圍技術(shù)非常感興趣，包括成像分析和數(shù)據(jù)管理工具,。
William Whitford說(shuō):“想象一下,，你已經(jīng)打印了一系列的有機(jī)化合物，想看看它們?nèi)绾螒?yīng)對(duì)某些化學(xué)或生物挑戰(zhàn),。我們支持開發(fā)高功率顯微鏡，讓你能夠詳細(xì)追蹤這些反應(yīng),?！?/p>
此外，GE Healthcare長(zhǎng)期以來(lái)一直對(duì)以數(shù)字格式存儲(chǔ),、處理和傳輸醫(yī)學(xué)圖像感興趣,。Whitford指出:“許多3D生物打印對(duì)象都是非常基礎(chǔ)的,，但它們正變得越來(lái)越復(fù)雜,，因?yàn)槲覀冋谶M(jìn)入多材料、多模式生物打印,，這需要復(fù)雜的模型構(gòu)建和打印機(jī)控制,。GE Healthcare正在支持3D生物打印領(lǐng)域開發(fā)數(shù)字建模和數(shù)據(jù)管理工具?！?/p>
GE也曾在2016收購(gòu)Arcam AB公司的股份,。進(jìn)一步鞏固GE在3D打印領(lǐng)域的地位,。當(dāng)然這次收購(gòu)不止于應(yīng)用醫(yī)療，還涉及航空,、電子,、發(fā)電等其他領(lǐng)域。
多款3D打印植入物獲批,，巨頭已經(jīng)入場(chǎng)
在骨科植入物市場(chǎng),，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了超過(guò)35種3D打印植入物。FDA在2018年1月發(fā)布了3D打印醫(yī)療器械指南草案,，征求公眾反饋,，其中就是主要針對(duì)植入物。
3D打印在骨科有發(fā)展?jié)摿Φ脑蛟谟?，傳統(tǒng)制造方法對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)來(lái)說(shuō)仍然較便宜,。然而，3D打印的成本對(duì)于小批量生產(chǎn)來(lái)說(shuō)具有競(jìng)爭(zhēng)力,。
而且隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展,，骨科植入物將越來(lái)越個(gè)性化。對(duì)于小尺寸標(biāo)準(zhǔn)植入物或假肢,，尤其是用于脊柱,，牙齒或顱面疾病的假體，尤其如此,。自定義打印3D對(duì)象的成本很低,，這對(duì)于生產(chǎn)量低或生產(chǎn)高度復(fù)雜或需要頻繁修改的零件或產(chǎn)品的公司尤其有利。
雖然現(xiàn)在3D打印鈦合金植入物還沒(méi)有做到很便宜,，3D打印在幫助脊柱疾病患者方面發(fā)揮了重要作用,，而3D打印脊柱植入部門最著名的公司之一就是Stryker。該醫(yī)療器械公司于2016年首次推出其3D打印Tritanium后路腰椎椎間融合器,，采用Stryker專有的Tritanium技術(shù),，現(xiàn)在該公司宣布其另一款3D打印設(shè)備Tritanium TL彎曲后腰椎保持器已從510（k）獲得FDA批準(zhǔn)。
3D打印脊柱植入物由固體和多孔結(jié)構(gòu)組合而成,，使用Stryker專有的3D打印技術(shù)AMagine同時(shí)構(gòu)建,。該技術(shù)的靈感來(lái)自于骨小梁的結(jié)構(gòu)，其設(shè)計(jì)使植入物與身體的天然骨組織融合在一起,。
Tritanium Technology還專為骨骼向內(nèi)生長(zhǎng)和生物固定而設(shè)計(jì),，采用多孔鈦材料，旨在為細(xì)胞附著創(chuàng)造有利環(huán)境,。該技術(shù)已經(jīng)證明骨細(xì)胞或成骨細(xì)胞在鈦表面滲透,，附著和增殖。此外,，與傳統(tǒng)的鈦材料相比,，該材料可以吸收體液,。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，史賽克的3D打印產(chǎn)品可以模仿人體骨小梁的結(jié)構(gòu),，植入人體后,，可以讓自身的骨頭長(zhǎng)入部分。
這個(gè)領(lǐng)域比較亮眼的創(chuàng)業(yè)公司則是SI-BONE,，目前已上市,。該公司的產(chǎn)品iFuse-3D是第一個(gè)用于骶髂關(guān)3D打印鈦種植體，在2017年獲得FDA上市批準(zhǔn),。
SI-BONE開發(fā)了專有的3D打印技術(shù),，以開發(fā)植入物，其具有增強(qiáng)的多孔表面,，類似于松質(zhì)骨的小梁結(jié)構(gòu)和獨(dú)特的有孔設(shè)計(jì); 這兩個(gè)特征相結(jié)合,，形成一個(gè)促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)，向內(nèi)生長(zhǎng),，通過(guò)生長(zhǎng)和關(guān)節(jié)內(nèi)融合的環(huán)境,。它還利用了iFuse植入系統(tǒng)的三角形設(shè)計(jì)，該系統(tǒng)在超過(guò)26,000個(gè)程序中得到臨床驗(yàn)證,，并得到50多個(gè)同行評(píng)審的公共支持,。
綜上所述，盡管國(guó)外3D打印產(chǎn)業(yè)的發(fā)展沒(méi)有如Ganter預(yù)測(cè)那樣突飛猛進(jìn),，但是也可以發(fā)現(xiàn)近兩年3D打印在醫(yī)療行業(yè)應(yīng)用進(jìn)步不俗,。