“新冠疫情全球大流行”“全球新冠肺炎確診病例超過 20 萬例”、“境外輸入病例數(shù)連續(xù)增長,，后續(xù)我國仍面臨較大輸入性風(fēng)險”……最近,，一系列疫情相關(guān)消息一直警示著我們,。盡管國內(nèi)疫情防控趨好，但病毒在海外的大流行依舊不能掉以輕心,。
同時,，作為遏制疫情的重要手段，疫苗和特效藥的研發(fā)正在緊鑼密鼓地進(jìn)行中,。其中,，AI 也被運(yùn)用到藥物研發(fā)中，并發(fā)揮出重要的作用,，受到廣泛的關(guān)注,。
AI 加速藥物研發(fā)進(jìn)程
目前，AI 早已被投入到新冠肺炎藥物的搜尋中,。
由倫敦帝國大學(xué)和 BenevolentAI 人工智能新藥研發(fā)公司在柳葉刀 Lancet 發(fā)表的通訊文章稱,，巴瑞替尼（Baricitinib）是新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染的肺炎潛在治療藥物。對此,，帝國理工學(xué)院癌癥醫(yī)學(xué)與腫瘤學(xué)教授 Justin Stebbing 表示：“我們使用 BenevolentAI 搜索可能有用的已批準(zhǔn)藥物，重點(diǎn)是那些可能阻止病毒感染過程的藥物,，我們找到了巴瑞替尼,，它被預(yù)測會降低病毒感染肺細(xì)胞的能力。 ”
BenevolentAI 是一個大型結(jié)構(gòu)化醫(yī)藥信息倉庫,，包含了大量使用機(jī)器學(xué)習(xí)抽取出來的連接關(guān)系,。研究者們根據(jù)新冠病毒的特點(diǎn)，使用該知識圖譜驗(yàn)證可以用于治療的藥物,，即能夠阻斷病毒感染進(jìn)程的藥物,。
大多病毒通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，而目前了解到的主要 2019-nCoV 病毒受體是 ACE2,，通過抑制內(nèi)吞調(diào)節(jié)因子之一,，AP2 關(guān)聯(lián)蛋白激酶 1（AAK1），就可能阻斷病毒向細(xì)胞的傳遞以及病毒顆粒的細(xì)胞內(nèi)組裝,。在 BenevolentAI 中,，可搜索出 378 種 AAK1 抑制劑，已應(yīng)用于臨床的有 47 種,，其中 6 種能夠高效抑制 AAK1,，然而可帶來嚴(yán)重副作用。而巴瑞替尼是 6 種高親和力 AAK1 結(jié)合藥物之一,，且在常規(guī)治療時的血漿濃度足以抑制 AAK1,，因此被認(rèn)為是潛在的新冠肺炎治療藥物。
在國內(nèi),，今年 1 月 20 日,，國內(nèi)藥物研發(fā)科技公司晶泰科技設(shè)立了新冠肺炎藥物的研究小組,，在阿里云開放算力的幫助下，取得了出色的成效,。
在老藥新篩方面,，晶泰科技通過分子動力學(xué)模擬，發(fā)現(xiàn)病毒 Spike 蛋白與人體內(nèi) ACE2 受體蛋白可以穩(wěn)定結(jié)合,，且有較強(qiáng)的親和力,，這意味著新冠病毒的傳播力較強(qiáng)。隨后,，晶泰科技選擇了 3CLpro,、PLpro 和 Rdrp 三個參與病毒復(fù)制與轉(zhuǎn)錄的重要蛋白靶點(diǎn)，進(jìn)行化合物篩選,。
在自主開發(fā)的 AI 藥物虛擬篩選平臺 ID4（Intelligent Digital Drug Discovery and Development）上,，晶泰科技比較了已獲 FDA 批準(zhǔn)的 2900 多個藥物分子和超過 10000 個中藥成分分子，初步獲得了 183 個候選分子,，又進(jìn)一步將候選分子范圍縮小到 38 個,。該過程需要進(jìn)行大量的高精度計算，但由于阿里云超算的超強(qiáng)算力,，原本需要一個月才能完成的計算,，在一周內(nèi)就得以完成，節(jié)約了 75%的時間,。
在新藥設(shè)計方面,，晶泰科技以病毒上的 Spike 蛋白及其他關(guān)鍵蛋白作為關(guān)鍵靶點(diǎn)。該公司計算模擬了 S 蛋白和 ACE2 蛋白之間的相互作用,，并進(jìn)一步研究了 S 蛋白和 ACE2 的表位,，也就是這兩個蛋白直接接觸的位點(diǎn)，來揭示關(guān)鍵的多肽片段和氨基酸殘基,。同時還用自由能微擾方法預(yù)測評估了表位上的氨基酸如果發(fā)生突變,，會對病毒的傳染性、致病性有怎樣的影響,。在此基礎(chǔ)上,，晶泰科技希望預(yù)判病毒可能的突變，并篩選出安全高效,、能夠應(yīng)對病毒耐藥性變異和具有潛在廣譜抗病毒性質(zhì)的藥物,。
AI 助力藥物研發(fā)常態(tài)化
為何在疫苗及特效藥的研究中，AI 藥物研發(fā)的出鏡率如此之高,？
實(shí)際上,，在全球范圍內(nèi)，大型藥企都普遍意識到在研發(fā)中應(yīng)用 AI 技術(shù)的重要性,，并與與 AI 企業(yè)合作,，或直接投資 AI 企業(yè),，以實(shí)現(xiàn)在該領(lǐng)域的布局。至今,，全球十大跨國藥企均已全部入局 AI 制藥,。
藥企巨頭與 AI 企業(yè)的合作事件統(tǒng)計如下：
我國傳統(tǒng)大型藥企也已加入了這一潮流。2018 年,，正大制藥集團(tuán)旗下正大天晴與阿里云合作采用 AI 制藥,，獲得了全新的化合物篩選方法，與傳統(tǒng)計算機(jī)輔助藥物設(shè)計方法相比,，這套新方法可提高篩選準(zhǔn)確率 20%,。
2019 年 9 月，江蘇豪森和 Atomwise 宣布,，雙方將合作設(shè)計和發(fā)現(xiàn)多個治療領(lǐng)域中多達(dá) 11 種未公開靶蛋白的潛在候選藥物,。根據(jù)雙方合作協(xié)議，此次合作對 Atomwise 的潛在總價值將超 15 億美元,。
如今,，AI 制藥不僅在世界范圍內(nèi)得到了廣泛應(yīng)用，更重要的是,，其已經(jīng)能夠被用于藥物開發(fā)的所有主要階段,。
為何制藥業(yè)好看 AI？
為何藥企集體轉(zhuǎn)向 AI,？
這必須由新藥研發(fā)的特征說起。
新藥研發(fā)周期長,、成本高,、成功率低，業(yè)內(nèi)人士喜歡形象地用 3 個“10”來描述新藥從研發(fā)上市的過程：10 年時間,、10 億美金,、10%成功率。
例如,，過去 20 年間,，藥企 R&D 的投入大概翻了一番，而新批準(zhǔn)的藥物數(shù)量卻沒有相應(yīng)變化,。來自德勤的數(shù)據(jù)顯示,，自 2010 年以來，12 家主要制藥公司的獲批藥物開發(fā)成本已經(jīng)增加了 33％,，每年約 16 億美元,。
不過，應(yīng)用 AI 技術(shù)后,，這一局面有所改善,。
在研發(fā)效率上,，晶泰科技 CEO 馬健曾說過：“通過計算，能夠幫助藥企優(yōu)先選擇最容易成功的藥物化合物,、晶型候選和研發(fā)路線,，幫助這些藥物研發(fā)專家趨利避害，減少研發(fā)時間和試錯范圍,，尤其是晶型研發(fā)周期,，會從幾個月甚至一年縮短到幾周到幾個月?！?/p>
在成功率上,，TechEmergence 的研究報告顯示，AI 可以將新藥研發(fā)的成功率從 12%提升至 14%,。這 2%的增長看似數(shù)目不大,，但在 AI 得到廣泛應(yīng)用的情況下，其為生物制藥行業(yè)節(jié)省的資金將是數(shù)十億美元,。
在風(fēng)險率上,，來自高盛的一份人工智能報告顯示，通過實(shí)施機(jī)器學(xué)習(xí)和 AI,，在獲批藥物的平均年度開發(fā)成本為 16 億美元（包括與失敗藥物相關(guān)的成本）,，或者失敗藥物的年度成本為 300 億美元（這筆資金完全可以平均分配給獲批的藥物群）的情況下，人們有望將藥物開發(fā)與發(fā)現(xiàn)的相關(guān)風(fēng)險減半,。如此,，到 2025 年，全球制藥行業(yè)每年即可節(jié)省約 260 億美元,。
所以,，擁有三大優(yōu)勢的 AI，自然會成為全球藥企和科技公司共同看好的新領(lǐng)域,。
什么在阻礙 AI 制藥業(yè)的發(fā)展,？
與其他處于前沿科技一樣，,，AI 制藥正面臨著行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)監(jiān)管缺失的難題和痛點(diǎn),。
目前，尚無針對 AI 制藥的政策指導(dǎo)出臺,，也未有直接與 AI 制藥相關(guān)的產(chǎn)品被批準(zhǔn)發(fā)行,。
因此，AI 在制藥行業(yè)中,，仍處在輔助階段,。
一直以來，制藥業(yè)都是一個強(qiáng)監(jiān)管的行業(yè)，屬于政策驅(qū)動型,。同時,，由于藥物直接涉及生命健康，容錯率極低,，AI 制藥行業(yè)真正走向普及和實(shí)際落地仍然還很遙遠(yuǎn),。
但毋庸置疑的是，一旦需要相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)的確立,，AI 勢必會更全面,、更深入地向醫(yī)藥領(lǐng)域滲透。
除此之外,，對 AI+制藥的認(rèn)知度和生物復(fù)雜性的理解提升也有待提高,。在決定 AI+藥物研發(fā)質(zhì)量的數(shù)據(jù)問題中，如何建立研發(fā)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)體系完善數(shù)據(jù),，如何建立風(fēng)險利益公擔(dān)的共享機(jī)制,，也是未來 AI+制藥行業(yè)亟待解決問題之一。
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