把 169861 個(gè)生物物種數(shù)據(jù)裝進(jìn)大模型,，大模型竟 get 到了生物中心法則的奧秘——

不僅能識(shí)別 DNA,、RNA 與相應(yīng)蛋白質(zhì)之間的內(nèi)在聯(lián)系,，在基因分類(lèi)、蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè),、熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)等 7 種不同類(lèi)型任務(wù)中也能比肩 SOTA 模型,。

模型名為LucaOne，由阿里云飛天實(shí)驗(yàn)室生物智能計(jì)算團(tuán)隊(duì)打造,。

相比 AlphaFold 3 因未開(kāi)源遭到 650 多名學(xué)者聯(lián)名批評(píng),，LucaOne 訓(xùn)練推理代碼及相關(guān)數(shù)據(jù)目前均已開(kāi)源。

LucaOne 是目前首個(gè)全生物系統(tǒng)的核酸語(yǔ)言 + 蛋白語(yǔ)言的融合基座模型,。換句話(huà)說(shuō),，LucaOne 由核酸（DNA、RNA）和蛋白質(zhì)序列聯(lián)合訓(xùn)練而來(lái),。

通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn),，研究人員發(fā)現(xiàn)它能廣泛適用各種下游任務(wù)。

在含 13 個(gè)物種,、關(guān)系對(duì)總數(shù)量為 24000 的核酸序列和其對(duì)應(yīng)蛋白的正負(fù)樣本數(shù)據(jù)集中,，LucaOne 提供表征的模型達(dá)到 0.85 的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。

遠(yuǎn)高于目前業(yè)內(nèi)最好的預(yù)訓(xùn)練模型組合 ESM-3B+DNAbert2（0.73）及其他建模方式,，也顯著高于 LucaOne 的單核酸訓(xùn)練版本 + 單蛋白訓(xùn)練版本,。

其他任務(wù)如針對(duì)流感 H3N2 病毒疫苗有效性（免疫逃逸風(fēng)險(xiǎn)）的預(yù)測(cè)，LucaOne準(zhǔn)確率可達(dá) 100%,。

量子位也聯(lián)系到了論文一作,，聊了聊 LucaOne 的實(shí)現(xiàn)細(xì)節(jié)，以及 AI for Science 在生物科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展,。

核酸和蛋白質(zhì)序列聯(lián)合訓(xùn)練

總的來(lái)說(shuō),，LucaOne 圍繞中心法則的數(shù)據(jù)進(jìn)行構(gòu)建,，能夠?qū)W習(xí)到中心法則背后的原理和邏輯,，可提取基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程中固有的復(fù)雜模式和關(guān)系，在使用層面相當(dāng)于提供了一個(gè)對(duì) DNA,、 RNA,、蛋白質(zhì)的無(wú)差別表征。

PS：

分子生物學(xué)的中心法則即遺傳信息從 DNA 傳遞給 RNA，再?gòu)?RNA 傳遞給蛋白質(zhì)的過(guò)程,，這一過(guò)程包括 DNA 的復(fù)制,、RNA 的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的翻譯。

展開(kāi)來(lái)看,，LucaOne 整個(gè)工作流是這樣?jì)饍旱模?/p>

從技術(shù)上講,，構(gòu)建 LucaOne 的難點(diǎn)首先是數(shù)據(jù)集的構(gòu)建。

在生命科學(xué)領(lǐng)域,，真實(shí)存在的只是分子數(shù)據(jù),。

例如，核酸的表示方式是 4 種堿基,。DNA 是腺嘌呤（A）,、鳥(niǎo)嘌呤（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）,；RNA 是腺嘌呤（A）,、鳥(niǎo)嘌呤（G）、胞嘧啶（C）,、尿嘧啶（U）,。蛋白質(zhì)由氨基酸組成，自然界存在的氨基酸大約有 20-22 種,，每種氨基酸也用一個(gè)字母表示,。

而人類(lèi)為理解這些分子的性質(zhì)與作用，通常需要添加很多注釋信息,，包括一些圖片的注釋,。注釋信息屬于人類(lèi)語(yǔ)言，自然界本身不存在,，從而就形成了一種生命科學(xué)領(lǐng)域的從 " 自然界 " 語(yǔ)言到 " 人類(lèi)文化 " 語(yǔ)言的跨模態(tài),。

因此，LucaOne 的預(yù)訓(xùn)練數(shù)據(jù)不僅包含 DNA,、RNA,、蛋白質(zhì)這三類(lèi)分子的序列（核苷酸序列或者氨基酸序列）數(shù)據(jù)，同時(shí)還使用了這些分子的注釋信息,。

總共涵蓋了 169861 個(gè)物種的核酸和蛋白質(zhì)序列和注釋信息,，分為兩部分：

核酸數(shù)據(jù)集來(lái)自 RefSeq，包括核酸序列及注釋?zhuān)坏鞍踪|(zhì)數(shù)據(jù)集來(lái)自 InterPro,、UniProt,、ColabFold、RCSB-PDB,、AlphaFold2,，包括蛋白質(zhì)序列,、注釋和三維結(jié)構(gòu)。

據(jù)介紹,，在數(shù)據(jù)集的收集處理方面,，阿里云飛天實(shí)驗(yàn)室與中山大學(xué)、浙江大學(xué)等多個(gè)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了合作,。

另一大難點(diǎn)是生物分子序列的預(yù)測(cè)和大語(yǔ)言模型預(yù)測(cè)下一個(gè) token 不同,，在模型訓(xùn)練階段還需要一些專(zhuān)門(mén)的設(shè)計(jì)。

LucaOne 采用了Transformer-Encoder架構(gòu),，由 20 個(gè)編碼器塊組成,，嵌入維度為 2560，總參數(shù)量1.8B,。

研究人員在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了一些優(yōu)化：

使用 Pre-Layer 歸一化代替 Post-Layer 歸一化,，以便更好地訓(xùn)練深層網(wǎng)絡(luò)；使用旋轉(zhuǎn)位置嵌入（RoPE）代替?zhèn)鹘y(tǒng)絕對(duì)位置編碼,，以推理更長(zhǎng)序列,。

此外，在數(shù)據(jù)處理和模型訓(xùn)練過(guò)程中,，核苷酸和氨基酸用統(tǒng)一的方式進(jìn)行表征或編碼,。通過(guò) token-type embeddings 實(shí)現(xiàn)核酸和蛋白質(zhì)序列的混合訓(xùn)練，區(qū)分核苷酸（0）和氨基酸（1）,。

在兩個(gè)自監(jiān)督掩碼任務(wù)的基礎(chǔ)上,，研究人員還增加了八個(gè)半監(jiān)督預(yù)訓(xùn)練任務(wù)，通過(guò)序列注釋增強(qiáng)模型對(duì)數(shù)據(jù)的理解,。

已能理解基因和蛋白對(duì)應(yīng)關(guān)系

為驗(yàn)證核酸和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)混合訓(xùn)練的優(yōu)勢(shì),，研究人員分別使用核酸和蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)單獨(dú)訓(xùn)練了兩個(gè)額外的模型—— LucaOne-Gene 和 LucaOne-Prot，并使用相同的 5.6M checkpoint 在分子生物學(xué)中心法則任務(wù)中進(jìn)行了比較,。

使用 t-SNE 可視化說(shuō)明,，與其他模型相比，LucaOne 的嵌入在兩個(gè)數(shù)據(jù)集上呈現(xiàn)出更緊密的聚類(lèi),，可能包含了更多上下文信息,。

為驗(yàn)證 LucaOne 通過(guò)廣泛學(xué)習(xí)基因及蛋白語(yǔ)言，已具備對(duì)生物學(xué)中心法則里的基因和蛋白對(duì)應(yīng)關(guān)系的理解能力,，研究人員設(shè)計(jì)了一個(gè)數(shù)據(jù)集及評(píng)測(cè)任務(wù),。

選取 13 個(gè)物種的核酸序列和其對(duì)應(yīng)蛋白的正負(fù)樣本數(shù)據(jù)集，關(guān)系對(duì)總數(shù)量為 24000,，其中正負(fù)樣本比例 1：2,。基因序列數(shù)據(jù)是其在基因組的原始數(shù)據(jù),，包括了大量的非編碼區(qū)（內(nèi)含子,，調(diào)控元件,，及 " 垃圾片段 " 等）,。

采用訓(xùn)練：驗(yàn)證：測(cè)試比例為：4：3：25,；即僅 3200 組數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練，18750 組數(shù)據(jù)作為測(cè)試集來(lái)預(yù)測(cè)其核酸序列是否可以翻譯成數(shù)據(jù)組里的蛋白序列,。

結(jié)果 LucaOne 提供表征的模型達(dá)到0.85的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率,，不僅遠(yuǎn)高于目前業(yè)內(nèi)最好的預(yù)訓(xùn)練模型組合 ESM-3B+DNAbert2（0.73）及其他建模方式，也明顯高于 LucaOne 的單核酸訓(xùn)練版本 + 單蛋白訓(xùn)練版本,。

這表明這兩種大分子數(shù)據(jù)聯(lián)合訓(xùn)練可以顯著增強(qiáng)模型的學(xué)習(xí)效果,。

有意思的是，研究人員發(fā)現(xiàn)在模型細(xì)分表現(xiàn)里,，LucaOne海鞘這種生物里的預(yù)測(cè)表現(xiàn)比較差（其他模型也類(lèi)似）,，進(jìn)一步分析海鞘的特性表明，因?yàn)檫M(jìn)化適應(yīng)性等各種原因,，海鞘利用中心法則的具體規(guī)則 - 密碼子偏好性,，和其他生物明顯不同。

他們猜測(cè) LucaOne 可能用的是另一種中心法則語(yǔ)法" 方言 ",，而這種 " 方言 " 在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集里僅有 100 條,，因此模型沒(méi)有很好的學(xué)習(xí)到這種規(guī)則。

在其他下游任務(wù)中,，LucaOne 對(duì)不同類(lèi)型輸入的下游任務(wù)也廣泛適用,。

具體來(lái)說(shuō)，研究人員評(píng)估了 7 個(gè)不同類(lèi)型的下游生物計(jì)算任務(wù),，包括 :

單序列任務(wù)：GenusTax（屬分類(lèi)）,、ncRNAFam（ncRNA 家族分類(lèi)）、ProtLoc（蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位）,、ProtStab（蛋白質(zhì)熱穩(wěn)定性預(yù)測(cè)）,。同源序列對(duì)任務(wù)：InfA（流感血凝素分析）、PPI（蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè)）,。異源序列對(duì)任務(wù)：ncRPI（ncRNA- 蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè)）,。

為簡(jiǎn)化下游任務(wù)，研究人員使用了三種對(duì)應(yīng)不同輸入形式的簡(jiǎn)單網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)：

結(jié)果表明,，GenusTax,、ProtStab、ncRNAFam,、InfA,、PPI 任務(wù)上，LucaOne 顯著優(yōu)于其他模型,；ProtLoc 任務(wù)上,，LucaOne 與 ESM2-3B 相當(dāng),，優(yōu)于 SOTA；ncRPI 任務(wù)上,，LucaOne 優(yōu)于 DNABert2+ESM2-3B 的組合：

值得一提的是,，在流感 H3N2 病毒的免疫逃逸風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中，研究人員采用了 1968 年至 2010 年間分離的大規(guī)模 H3N2 病毒 HA 序列數(shù)據(jù)進(jìn)行了基于流感毒株抗原關(guān)系的預(yù)測(cè)模型,。

通過(guò)病毒 HA 抗原序列來(lái)預(yù)測(cè)其是否會(huì)誘導(dǎo) HIA 實(shí)驗(yàn)的血凝現(xiàn)象,，進(jìn)而預(yù)測(cè)其是否在特定人群中會(huì)發(fā)生免疫逃逸。

要知道,，目前預(yù)防與控制流感最有效的方法是接種流感疫苗,，但是由于流感病毒極快的變異速度，導(dǎo)致不能及時(shí)與準(zhǔn)確地推薦與流行病毒相匹配的流感疫苗株,。根據(jù) WHO 和 CDC 的監(jiān)測(cè),，流感疫苗的有效性在 40%-60% 之間。因此準(zhǔn)確預(yù)測(cè)流行毒株,，判斷免疫逃逸風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)重要且困難的命題,。

研究人員使用基于 LucaOne+ 一層感知機(jī)的模型達(dá)到了 100% 的準(zhǔn)確率。

這也說(shuō)明 LucaOne 學(xué)習(xí)的大量核酸序列信息,，包括大量其他病毒序列,，為計(jì)算特定任務(wù)提供了很好的信息補(bǔ)充。

更多細(xì)節(jié),，感興趣的家人們可查看原論文,。

"Science for AI"

如前文所述，LucaOne 背后開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)來(lái)自阿里云飛天實(shí)驗(yàn)室 LucaTeam,，LucaTeam 也與多個(gè)團(tuán)隊(duì)展開(kāi)了深度合作,。

中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院施莽教授及其團(tuán)隊(duì)參與了 LucaOne 模型的數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)與驗(yàn)證。施莽教授認(rèn)為：

LucaOne 是一項(xiàng)極為重要的嘗試,。最讓我驚訝的是,，在沒(méi)有任何先驗(yàn)知識(shí)的前提下，LucaOne 確實(shí)能夠更有效地學(xué)習(xí)中心法則中核酸與蛋白質(zhì)之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系,。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)研究所所長(zhǎng),、美國(guó)微生物科學(xué)院會(huì)士舒躍龍教授及其團(tuán)隊(duì)參與了 LucaOne 在流感病毒方面的分析與驗(yàn)證工作。舒躍龍教授表示：

將前沿的 AI 技術(shù)與病原生物學(xué)相結(jié)合具有重大的科學(xué)意義和社會(huì)價(jià)值,。通過(guò)這種緊密的跨學(xué)科協(xié)作,，我們能探索更多病原生物起源進(jìn)化、跨種傳播以及感染致病等方面的規(guī)律,，為傳染病防控和生物安全做出更大的貢獻(xiàn),。

此外，論文一作賀勇是阿里云飛天實(shí)驗(yàn)室生物計(jì)算高級(jí)算法專(zhuān)家，我們也就 LucaOne 與其展開(kāi)聊了聊 AI for Science 在生物科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展,。

在他看來(lái),，AI for Science 在生物科學(xué)領(lǐng)域正處于剛起步的階段，考慮到 AI 可解釋性的問(wèn)題,，基本上現(xiàn)在他們還只是把 AI 當(dāng)做一個(gè)工具,，但同時(shí)現(xiàn)在是發(fā)展 AI for Science 的一個(gè)很好的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

因?yàn)楝F(xiàn)在測(cè)序技術(shù)發(fā)展非常迅速,，測(cè)序成本下降很多,，分子序列數(shù)據(jù)很容易就能獲得,。有了數(shù)據(jù)大量的積累,，就可以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的 AI for Science 相關(guān)工作。

不過(guò),，目前的局限在于測(cè)序得到還是分子的序列數(shù)據(jù),，而真實(shí)世界每個(gè)分子的存在是一個(gè)空間結(jié)構(gòu)，這可能就需要更復(fù)雜的模型來(lái)處理,。

而不同學(xué)科間的研究方法不同,、探索微觀(guān)世界也受限于目前的設(shè)備技術(shù)，賀勇認(rèn)為人類(lèi)對(duì)生物科學(xué)這個(gè)領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)目前也只是冰山一角,，還無(wú)法從全局角度構(gòu)建一個(gè)全面通用的系統(tǒng),。

最后他還補(bǔ)充道：

目前大家對(duì) AI for Science 越來(lái)越重視，相當(dāng)于用 AI 去解決具體的問(wèn)題,。我想接下來(lái)還應(yīng)該回過(guò)頭來(lái)看 Science 能為 AI 帶來(lái)什么,？解決具體問(wèn)題是第一步，最后通過(guò)問(wèn)題反哺技術(shù)本身其實(shí)可能也是應(yīng)該考慮的,。